介绍
坎格雷洛(cangrelor,1)，化学名为N6-[2-(甲硫基)乙基]-2-(3,3,3-三氟丙硫基)-5'-腺苷酸与(二氯亚甲基)二磷酸的脱水物四钠盐，最初由英国阿斯利康公司研发，后授权给美国麦迪逊医药公司(The Medicines Company)开发,2015年6月经FDA批准在美国上市，可预防心脏冠状动脉中有害血凝块的形成，用于经皮冠状动脉介入治疗和急性冠状动脉综合征等急性血栓的潜在性预防。
图一 坎格雷洛
合成改进
目前,坎格雷洛通常是由关键中间体N6-(2-甲硫基乙基)-2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺嘌呤核苷(8)经氧化、取代和成盐反应制得。按照起始原料的不同,文献报道8的合成方法主要分为3种。
①以腺嘌呤核苷为原料,经双氧水氧化、水解开环、二硫化碳条件关环、2次烷基化取代及保护去保护反应得到关键中间体8。该路线中有高温高压反应,并且使用了剧毒溶剂二硫化碳,会产生大量有毒气体硫化氢,污染环境。
②以鸟嘌呤核苷(2)为原料,经乙酰化、氯代、重氮化同时硫代、氨基取代及脱保护基反应得到关键中间体8。在重氮化反应中,需要使用大量过硫醚化合物,该试剂合成较难、成本较高,市场供应难以保障,不适合工业化生产。
③以2-硫代巴比妥酸为原料,经烷基化、硝化、羟基氯代、硝基还原、氨取代、原甲酸三乙酯条件关嘌呤环、巯基乙胺取代与糖环对接等反应得到关键中间体8。该路线冗长,原料2-硫代巴比妥酸属于管制类物品,不能大规模使用;涉及到的硝化反应、氨的取代反应以及加氢还原反应,均需要高压密封设备,危险性较大;多步反应以粗品方式进行,不利于最终产品的质量控制。
林汉轩[1]在路线②的基础上，对坎格雷洛的合成工艺进行改进,见图二。采用自制的三氟丙硫醇代替过硫醚试剂,取代嘌呤环2-位上的氯得到关键中间体8，提高了反应活性，6步总收率提高至33%;由8合成1时,使用“一锅法”3步连续反应，简化了操作工序，并且后处理时采用正丁醇萃取纯化代替离子交换分离纯化，降低了生产成本。该合成工艺共9步，可操作性强，易于工业化生产，总收率24%(以2计)，产物坎格雷洛纯度(99.10%)达到了注射剂原料药的要求。
图二 坎格雷洛的合成路线
参考文献
[1]林汉轩,王素云,王立峰.坎格雷洛的合成工艺改进[J].中国医药工业杂志,2020,51(08):987-991.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.005.