(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酸苄酯是一种合成利奈唑胺方法的中间体,利奈唑胺是由美国辉瑞公司研制生产的新型唑烷酮类全合成抗菌药。美国FDA于2000年4月18日批准该药上市,商品名为Zyvox,用于治疗革兰阳性球菌引起的感染(包括并发的菌血症)、由金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌引起的院内获得性肺炎;复杂性和非复杂性皮肤或皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及并发的菌血症等。
制备方法
将3,4-二氟硝基苯10g,吗啡啉8.70g,碳酸钠6.66g依次加入40g丁酮中,搅拌下升温,在75℃下回流反应5小时,过滤,浓缩得到13.91g化合物(2),收率:97.83%;将13.91g化合物(2)加入反应瓶中,加入210g丁酮,搅拌加入0.1g钯碳催化剂,氮气置换体系4次,氢气置换体系4次,35℃下反应16小时,得到化合物(3)的反应液;将化合物(3)的反应液过滤,加入10.33g NaHCO3,滤去氢化反应催化剂,氮气保护下，降温至7°C,滴加入氯甲酸苄酯13.64g,保持体系温度小于10℃,滴加完毕后恒温25°C反应1h得到19.14g化合物(4)即(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酸苄酯,收率:94.22%[1]。
应用
陈华等人合成利奈唑胺的四个有关物质。利奈唑胺在碱性条件下五元环水解,再经N-甲酰化、酸化,得到有关物质N-[(2s)-3-乙酰胺基-2-羟丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗琳基)苯基]氨甲酸(Ⅰ);利奈唑胺经H2O2氧化,得到其氧化杂质(S)-N-[[3-[3-氟4-(4-吗琳基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺氮氧化物(Ⅱ);以(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酸苄酯为原料,与S-正丁酸缩水甘油酯成环,经磺酰化、叠氮化后还原,得到(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(Ⅲ);(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酸苄酯与R-正丁酸缩水甘油酯成环,经磺酰化、叠氮化后还原,再经乙酰化,得到(R)-N-{{3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧-5-噁唑基}甲基}乙酰胺(Ⅳ)。所得有关物质I～Ⅳ的结构经MS、1H-NMR谱确证,可作为利奈唑胺质量控制的杂质对照品[2]。
参考文献
[1] 甘肃普安制药有限公司. 一种利奈唑胺中间体的合成工艺:CN201410754970.0[P]. 2015-04-22.
[2] 陈华,余倩盈,苗庆柱,等. 抗菌药利奈唑胺有关物质的合成[J]. 中国药物化学杂志,2017,27(6):448-453. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2017.06.005.