Boc-D-脯氨酸英文名称：N-tert-Butoxycarbonyl-D-proline，CAS号：37784-47-7，为白色结晶粉末，易溶于二氯甲烷、甲醇、乙醇、DMF、THF；微溶于冷水，难溶于正己烷、乙醚，脯氨酸为环状亚氨基酸，Boc是多肽合成最常用氨基保护基之一。Boc-D-脯氨酸可作为核心原料，用于固相/液相多肽合成，构建含D-脯氨酸残基的肽链；制备手性催化剂、手性配体、杂环化合物及手性药物中间体。
应用实例
在室温搅拌含Boc-D-脯氨酸(5.00g,23.2mmol)、O,N-二甲基羟胺盐酸盐(2.49g,25.6mmol)、二异丙基乙胺(8.09mL,46.5mmol)及2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸甲铵(“HATU”)(9.72g,25.6mmol)的DCM(50mL)2小时。反应混合物用水淬灭,并分离各层。水层用DCM萃取(1X),并干燥合并的有机相、过滤并浓缩。粗产物经由柱色谱法用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱纯化,得到呈油状的(R)-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.5g,92%)。m/z(APCI-正离子)(M+1)-Boc=159.0[1]。
取50gBoc-D-脯氨酸溶于150ml四氢呋喃中,降温到-5℃,加入27.6gN-甲基吗啡啉,搅拌均匀,滴加入溶有31.8g氯甲酸异丁酯的100ml四氢呋喃溶液,保持温度在0-5℃,滴加完成后升高温度到20-25℃,反应约1h,TLC中控反应完全,则再滴加入溶有42.7g2-氨基二苯甲酮的100ml四氢呋喃溶液,维持20-25℃反应,反应4h,TLC中控结束,将反应液浓缩到1/2体积,加入150ml乙酸异丙酯,混合均匀后,有机层用质量分数为5%碳酸氢钠溶液洗涤(25mlX3)，然后在有机层中加入50ml水,用质量分数为25%的硫酸溶液调节pH至2.0-2.5,调节结束后,分层，取有机层,有机层用水洗涤(25mlX3),洗涤结束后,有机层中加入无水硫酸钠干燥30min,过滤,滤液浓干,加入10ml乙酸异丙酯结晶,得到中间物III84.3g,纯度为98.9%,收率为90%[2]。
(R)‑2‑((1‑(4‑(甲氧基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酰基)吡咯烷‑1‑甲酸叔丁酯(中间体P1)的制备：将N‑羟基苯并三唑水合物(25.6g,167mmol)和EDC(40.1g,209mmol)添加至Boc-D-脯氨酸(30g,139mmol)在DCM(550ml)中的溶液，并且将混合物在室温搅拌持续1小时。此后，添加4‑(1‑氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(33.0g,145mmol)和TEA(26.2ml,188mmol)。将反应搅拌持续24小时，当反应完成时，添加水(350mL)，并且将两相搅拌持续约10分钟。将有机相从水相中分离，并且依次用NaHCO3的饱和溶液(300ml)、NH4Cl的饱和溶液(300ml)洗涤，并且最后用300mL的水洗涤。有机相用Na2SO4干燥并浓缩，以获得淡黄色固体，其通过具有环己烷/乙酸乙酯梯度(100:0；25/75)的硅胶上的快速色谱法纯化，提供期望的化合物(49.5g；收率88％)[3]。
参考文献
[1] 阵列生物制药公司,基因泰克公司. 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂:CN201380022620.9[P]. 2015-04-08.
[2] 南京红杉生物科技有限公司. 一种R‑2‑[N‑(N‑苄基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的合成方法:CN201711102970.2[P]. 2018-02-02.
[3] 罗达制药生物技术有限责任公司. 作为EP4受体拮抗剂的(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺)环丙基)苯甲酸:CN201980057431.2[P]. 2021-04-09.