背景技术
氟雷拉纳中间体九(即4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-2-甲基苯甲酸)是合成弗雷拉纳的关键中间体。
申请号为202310199150.9的中国发明专利公开了一种异噁唑啉宠物用杀虫剂氟雷拉纳中间体的制备方法,采用4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸(酯)(原料I)和1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(原料II)在促进剂的作用下通过一步反应,环合生成噁唑环,得到目的产物;或用4-((羟基氨基)甲基)-2-甲基苯甲酸(酯)相应的盐(原料III)和1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯(原料II)在促进剂和碱的作用下通过一步反应,环合生成恶唑环,得到目的产物。该申请的制备方法原料试剂均较容易合成,反应条件温和,且收率较高,反应的可操作重复性好,适合用于大规模工业化制备氟雷拉纳。可见,在上述的工艺中,反应需要经过缩合、脱水、关环三个反应以合成氟雷拉纳中间体九,三步后处理条件不易控制、纯化精制工艺复杂,有较多副产物产生,纯度较低、产率不稳定。
制备方法
(a)向反应容器中先加入2-甲基-4-酰基苯甲酸27g,再投入3,5-二氯三氟乙基苯乙酮55.2g,随后投入甲苯150g和三乙胺23g,升温至60℃、反应18h得第一反应混合液;
(b)将第一反应混合液降温至40℃,加入4-二甲氨基吡啶3.7g、滴加醋酸酐31g,保温反应4h得第二反应混合液;
(c)将第二反应混合液降温至-5℃,先加入氢氧化钠24.2g和24.2g水,再加入盐酸羟胺21.1g,保温反应2h;保温结束,升温至60℃、真空浓缩回收甲苯得粗品;加入乙醇100g和10%盐酸100g,调节pH为1~4,冷却至0℃,降温析晶、抽滤取滤饼,放置烘箱进行干燥(65℃)得到得弗雷拉纳中间体九类白色结晶粉末46.1g。产品的收率:72.8%、含量:98%(HPLC)[1]。
参考文献
[1] 湖南吴赣药业有限公司. 一种高效制备弗雷拉纳关键中间体的方法:CN202411575185.9[P]. 2025-02-14.