5-叠氮奥塞米韦（5‑Azido Oseltamivir），俗称奥司他韦中间体‑9，是合成抗流感药物奥司他韦（达菲）的关键手性中间体。化学全称：(3R,4R,5S)‑4‑乙酰氨基‑5‑叠氮基‑3‑(1‑乙基丙氧基)环己‑1‑烯‑1‑羧酸乙酯，白色至近白色固体，熔点：135–137°C，一般由莽草酸或奎宁酸衍生物经多步反应制备。
制备方法
在25mL玻璃蛋形瓶中称入NaN3(71.8mg,1.1mmol),磷酸奥司他书(410mg,1.0mmol),用移液枪加入DMSO(3mL)和碳酸氢钾水溶液(3mol/L,1.3mL,3.9mmol),塞上橡胶反口塞,用水泵抽至负压(真空度0.09MPa),插入充有硫酰氟气体SO2F2的气球(约50mL,2.2mmol),室温搅拌反应。1.5小时后LC-MS监测原料胺仍有剩余,4小时后LC-MS监测原料胺少量剩余8小时后LC-MS监测原料胺剩余量不变,反应停止,拔去气球。
向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)萃取分液,有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤,稀盐酸(0.5mol/L,60mL)洗涤,再用饱和食盐水(100mL)洗涤四次，所得有机相用无水硫酸钠干燥,快速柱层析分离(二氯甲烷:甲醇(98:2)150mL)后旋干得5-叠氮奥塞米韦为白色固体173mg,产率51%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J=8.8Hz,1H),6.65(s,1H),4.15(q,J=6.5,6.0Hz,3H),3.80(td,J=10.4,5.5Hz,IH),3.74-3.62(m,1H),3.37(q,J=5.6Hz,1H) ,2.72(dd,J=17.0,5.6Hz,IH),2.11(ddt,J=16.7,10.1,3.1Hz,1H),1.84(s,3H),1.55-1.31(m,4H),1.22(t,J=7.0Hz,3H) ,0.82(dt,J=16.9,7.3Hz,6H)。13CNMR(101MHz,DMSO)δ169.66,165.24,138.26,127.55,81.20,74.43,60.58,58.23,54.53,29.78,25.67,25.15,22.84,14.04,9.44,8.86[1]。
有机应用
向5-叠氮奥塞米韦（144mg，0.46mmol）的二氯甲烷溶液（10mL）中，逐滴加入三甲基膦的甲苯溶液（浓度1mol/L，640μL，0.64mmol）。室温下搅拌反应2小时。经液质联用检测，反应生成亚氨基膦烷20（理论分子量 358.42，实测质荷比：m/z 359.1）。随后加入1mol/L盐酸水溶液（10mL），室温下剧烈搅拌4小时，再用饱和碳酸氢钠溶液将体系pH调至10。依次用二氯甲烷萃取（2×40mL）；水相分别以乙酸乙酯（3×40mL）、含5%甲醇的二氯甲烷（50mL）洗涤。合并所有有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤后减压浓缩，得到棕褐色粘稠液体奥司他韦乙酯21（53.2mg，收率40.3%）[2]。
参考文献
[1] 中宏鑫投资控股(深圳)有限公司. 一种制备氟磺酰叠氮的方法:CN202111127512.0[P]. 2023-03-21.
[2] Kongkamnerd, J., Cappelletti, L., Prandi, A., Seneci, P., Rungrotmongkol, T., Jongaroongngamsang, N., … & De-Eknamkul, W. (2012). Synthesis and in vitro study of novel neuraminidase inhibitors against avian influenza virus. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2061–2070. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2012.01.026