简介
莫博替尼（Mobocertinib或TAK788），中文化学名为2-[(5-丙烯酰胺基-4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯，是一种新型的不可逆小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可选择性地靶向表皮生长因子受体外显子20插入（EGFR ex20ins）。莫博替尼在含有外显子19缺失、外显子20插入和T790M突变的肿瘤模型中显示出强大的疗效，并且具有良好的耐受性。莫博替尼是美国食品和药物管理局（FDA）于2021年9月15日批准的首个用于靶向治疗EGFR ex20ins突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的口服药物，随后在英国、瑞士、澳大利亚和韩国获得批准。2023年1月11日，莫博替尼在我国获批上市用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，是国内首个用于EGFR ex20ins突变的药物[1]。
莫博替尼的性状
合成方法
氯嘧啶-5-羧酸异丙酯(3)为起始原料,在三氯化铝的作用下，与N-甲基吲哚发生SNAr取代反应,经柱色谱纯化得到关键中间体2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯，随后4与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺在对甲苯磺酸的作用下发生取代反应,经柱色谱纯化得到2-[(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯。在乙腈溶液中，80℃碱性条件下，5与N,N,N'-三甲基乙二胺发生亲核取代反应得到中间体2-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯；6在丙酮和水中用锌粉和氯化铵还原，用硅藻土滤去锌粉，有机相浓缩得到中间体2-[(5-氨基-4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯。在冰水浴中滴加丙烯酸的二氯甲烷溶液，经缩合反应，制备得到目标化合物莫博替尼[1]。
参考文献
[1] 刘茜雅,张艳. 莫博替尼的合成方法改进[J]. 化工时刊, 2024, 38 (4): 15-21. DOI:10.16597/j.cnki.issn.1002-154x.2024.04.003.