介绍
3-氨甲基-6-(三氟甲基)吡啶又称(6-三氟甲基吡啶-3-基)甲胺，是药物合成领域重要的杂环中间体，主要用于向抗疟药、激酶抑制剂、抗炎药物等活性分子中引入6-三氟甲基吡啶甲基片段，有效优化目标化合物的脂溶性、靶点结合亲和力与体内药代动力学性质。
图一 3-氨甲基-6-(三氟甲基)吡啶
合成
向5-(叠氮甲基)-2-(三氟甲基)吡啶（2.6 g，12.86 mmol）的四氢呋喃溶液中，于-78 ℃条件下加入氢化铝锂（LAH，0.54 g，14.2 mmol）。所得混合液搅拌15分钟后，升温至室温继续反应1小时。随后加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，搅拌数小时。 向体系中加入无水硫酸钠使两相分层澄清，过滤后滤渣用乙酸乙酯洗涤。合并有机相并浓缩，得到3-氨甲基-6-(三氟甲基)吡啶，为红色浆状物（2.1 g）。¹H核磁共振谱（300 MHz，氘代氯仿+氘代甲醇混合溶剂，化学位移δ）： 8.729（单峰，1H）、7.928（双峰，耦合常数J=9.1 Hz，1H）、7.706（双峰，J=9.1 Hz，1H）、4.054（单峰，2H）[1]。
图二 3-氨甲基-6-(三氟甲基)吡啶的合成
反应特性
3-氨甲基-6-(三氟甲基)吡啶的3-氨甲基-6-(三氟甲基)吡啶是在吡啶环 3 位引入 –CH₂NH₂，在 6 位引入强吸电子的 –CF₃ 基团的含氟吡啶胺类中间体。其结构中最活泼的反应位点是侧链上的伯胺，氮原子具有较强亲核性和碱性，可与酰氯、酸酐或活化羧酸发生酰胺化反应：机理上是胺氮进攻羰基碳，形成四面体中间体，随后氯离子或活化酯离去并脱质子，生成酰胺；也可与磺酰氯发生类似的亲核取代生成磺酰胺。该伯胺还可与醛、酮发生缩合反应，先形成亚胺或亚胺鎓中间体，再经 NaBH₃CN、NaBH(OAc)₃ 等还原剂还原得到二级或三级胺，即还原胺化反应；与卤代烷反应时则可通过 SN2 机制发生 N-烷基化。另一方面，吡啶环上的氮原子可接受质子形成盐，也可发生 N-氧化或 N-烷基化，但由于 6 位 –CF₃ 的强吸电子诱导效应，吡啶氮的碱性降低，环本身更缺电子，亲电取代反应较困难。
参考文献
[1]Current Patent Assignee: PURDUE RESEARCH FOUNDATION - WO2009/42694, 2009, A1