介绍
2,2,6-三甲基-α-丙基环己基丙醇（1-(2,2,6-Trimethylcyclohexyl)- hexan-3-ol）是具有木香特征的脂环族醇类香料化合物，也是研究香料分子立体结构与嗅觉活性关系的重要代表。该类化合物最早以商业木香原料 Timberol 的形式进入香料市场，具有明显的粉状木香，并伴有一定的动物香和类甾体气息，同时具有良好的定香性能，因此被应用于多种商业香精配方中。研究表明，商业 Timberol 并不是单一的2,2,6-三甲基-α-丙基环己基丙醇立体异构体，而是多种顺、反式及对映异构体组成的混合物，其中环己烷环上取代基呈反式排列的异构体 3 是其木香气味的重要来源。
图一 2,2,6-三甲基-α-丙基环己基丙醇
结构
2,2,6-三甲基-α-丙基环己基丙醇的分子由 2,2,6-三甲基取代的环己基结构和含有仲醇羟基的己基侧链构成，其分子式为 C₁₅H₃₀O，相对分子质量约为 226.40。由于 1-(2,2,6-Trimethylcyclohexyl)- hexan-3-ol 分子中同时存在环己烷环上的立体中心以及侧链 C3 位的羟基手性中心，因此可以形成多种立体异构体。按照环己烷环上 C1′ 与 C6′ 位取代基的相对空间关系，可将其划分为顺式和反式两类。
在反式2,2,6-三甲基-α-丙基环己基丙醇中共包含四种典型立体异构体，分别为 (1′R,3S,6′S)-3a、(1′S,3S,6′R)-3b、(1′S,3R,6′R)-3c 和 (1′R,3R,6′S)-3d。其中 3a 与 3b 的侧链 C3 位均为 S 构型，而 3c 与 3d 的 C3 位为 R 构型。论文对四种单一异构体进行嗅觉评价后发现，3a 和 3b 均表现出明显的木香活性，而 3c 和 3d 基本不具有气味。侧链 C3 位的绝对构型是决定其嗅觉活性的关键因素之一。
2,2,6-三甲基-α-丙基环己基丙醇的木香活性不仅与 C3 位构型有关，还受到环己烷环空间构型的影响。具有较强木香活性的反式异构体中，C1′ 和 C6′ 位取代基均处于较有利的赤道位置，而侧链 C3 位为 S 构型时能够获得较强的嗅觉活性。3a 和 3b 虽然在环上手性中心的绝对构型不同，但二者均表现出明显气味，而相应的 (3R)-异构体 3c 和 3d 则缺乏明显气味。因此，2,2,6-三甲基-α-丙基环己基丙醇的嗅觉性质体现出十分显著的立体选择性。
手性制备
采用脂肪酶介导的选择性乙酰化方法对其不同立体异构体进行了拆分。Lipase PS 能够有效接受相关醇类底物。反应以乙酸乙烯酯作为乙酰基供体，以叔丁基甲醚为溶剂，通过酶对不同手性醇反应速率的差异实现拆分。对于2,2,6-三甲基-α-丙基环己基丙醇及其不饱和前体，Lipase PS 整体表现出对 R 构型醇较高的乙酰化选择性。
外消旋反式 1-(2,2,6-Trimethylcyclohexyl)- hexan-3-ol 从四种立体异构体混合物出发，经 Lipase PS 选择性乙酰化和后续构型翻转制备嗅觉活性 3a、3b 的完整过程。第一次 Lipase PS 催化乙酰化后，3c 优先被转化为第三个 GC 峰所对应的乙酸酯 12c，而 3a、3b 和 3d 主要保留在未反应醇组分中；剩余醇再次进行酶催化反应后，3d 被进一步转化为第四个 GC 峰所对应的乙酸酯 12d。由此实现了不同2,2,6-三甲基-α-丙基环己基丙醇立体异构体之间的逐步分离。
图二 2,2,6-三甲基-α-丙基环己基丙醇的酶法拆分及构型转化路线
乙酸酯 12c 和 12d 首先在 NaOMe/MeOH 条件下水解恢复羟基，随后利用 TsCl 将羟基转化为对甲苯磺酸酯，再在 DMF 中使用 NaOAc 进行亲核取代。该取代过程使侧链 C3 位构型发生反转，之后再次水解即可分别获得 (3S)-异构体 3b 和 3a。2,2,6-三甲基-α-丙基环己基丙醇反式系列中的 3a 和 3b 均具有明显木香活性，而对应的 (3R)-异构体 3c 和 3d 则基本无气味，说明仅改变一个手性中心的绝对构型即可显著改变嗅觉性质。通过 Lipase PS 介导的对映选择性乙酰化，并结合分级结晶、柱色谱和 C3 位化学构型翻转，可以获得高光学纯度的活性2,2,6-三甲基-α-丙基环己基丙醇异构体 3a 和 3b，同时还能够将部分无活性的 (3R)-异构体重新转化为有价值的 (3S)-产品[1]。
参考文献
[1] BRENNA E, FRONZA G, FUGANTI C, RIGHETTI A, SERRA S. Enzyme-Mediated Preparation of the Single Enantiomers of the Olfactory Active Components of the Woody Odorant Timberol[J]. Helvetica Chimica Acta, 1999, 82: 1762-1773.