简介
2-溴-4-氟苯甲酸甲酯属于卤代芳香酯类化合物，常温下多为淡黄色油状液体或固体，易溶于甲苯、二氯甲烷等有机溶剂。该化合物是重要的芳基合成砌块，可制备芳胺取代苯甲酸酯衍生物。
2-溴-4-氟苯甲酸甲酯的性状
制备
方法一：将氨基磺酸（4.88 g，50 mmol）、亚氯酸钠（986 mg，10.9 mmol）和KH2PO4（13.7 g，100.5 mmol）加入到0.048 M的2-溴-4-氟苯甲醛（1.7 g，8.38 mmol）的50%二恶烷水溶液（174 mL）中。在室温下搅拌反应混合物过夜。真空浓缩混合物。用水（40mL）稀释反应混合物。用EtOAc（50 mL x 3）提取各层。用盐水（100mL）洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥各层，真空浓缩。将所得酸溶解在甲醇（10 mL）中。向反应混合物中加入浓H2SO4（1mL）。将混合物搅拌回流过夜。将反应混合物冷却至室温。用水（40mL）稀释反应混合物。用DCM（40 mL x 3）提取各层。用水（100ml）和盐水（100ml）洗涤合并的层。用Na2SO4干燥各层。真空浓缩残渣，得到产物2-溴-4-氟苯甲酸甲酯[1]。
方法二：将MeOH（5.0当量）、Et3N（1.5当量）的无水DCM（0.4 M）溶液冷却至0°C。搅拌反应混合物15分钟。在15分钟内滴加无水DCM中的酰氯衍生物（1.0当量）。让混合物温热至室温。搅拌混合物30分钟。用饱和NaHCO3稀释混合物。将各层分开。用DCM提取水层。用饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层。浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗品，用石油醚：乙酸乙酯洗脱，得到产物2-溴-4-氟苯甲酸甲酯[2]。
用途
2-溴-4-氟苯甲酸甲酯可与胺类底物在钯催化体系下发生Buchwald-Hartwig芳胺化反应，构建芳胺类苯甲酸酯衍生物。例如：将2-溴-4-氟苯甲酸甲酯（212 mg，0.91 mmol）和碳酸铯（2.4当量）加入胺底物（156 mg，0.80 mmol）的无水甲苯溶液中（每mmol底物7 mL）。在混合物中鼓泡氩气2分钟，然后加入新制备的Pd（OAc）2/（rac）-BINAP在无水甲苯中的溶液。通过在干燥甲苯（每毫摩尔底物3毫升）中搅拌Pd（OAc）2（0.06当量）和（rac）-BINAP（0.10当量）15分钟，并在混合物中通入氩气鼓泡，获得该溶液。将主反应混合物在120°C下加热16小时，然后冷却至室温。用硅藻土塞过滤，减压浓缩得到产物[3]。
参考文献
[1] Zhang, Wei; et al. Regiocontrolled and Stereoselective Syntheses of Tetrahydrophthalazine Derivatives using Radical Cyclizationsl. Chemistry - A European Journal (2019), 25(4), 976-980.
[2] Huiwei; et al. N-Heterocyclic carbene-catalyzed remote C(sp3)-H acylation of amides. Tetrahedron Letters (2023), 121, 154483.
[3] Fnaiche, Ahmed; et al. Development of LM-41 and AF-2112, two flufenamic acid-derived TEAD inhibitors obtained through the replacement of the trifluoromethyl group by aryl rings. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2023), 95, 129488.