吉列替尼（Gilteritinib）属于第二代FLT3新型分子靶向抑制剂，目前已在多个国家和地区被批准应用于FLT3突变的复发性或难治性（药物难治）急性髓性白血病成人患者的标准化治疗。与接受化疗的患者比较，接受吉列替尼治疗的患者无进展生存期显著延长，白细胞数全部或部分恢复正常水平的患者显著增多，展现出极好的治疗效果。
制备方法
S1：将化合物6(60g,243mmol)和化合物7(33.5g,243mmol)分散于1,4-二氧六环(1.2L)中，加入DIEA(62.7g,486mmol)后,室温搅拌过夜。TLC检测反应完成后,向反应体系中缓慢加入水(2.4L)并保持室温搅拌4h.将析出的固体过滤后,在1,4-二氧六环一水(1:1,500ml)中粉碎后过滤,得到淡黄色固体纯品化合物8(65.7g,收率87%)。
S2：将上步所得化合物8(40g,128mmol)分散在1,4-二氧六环(800ml)中,向反应体系中加入化合物9(39.1g,128mmol),醋酸钯(2.9g,12.8mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(14.8g,25.6mmol)和碳酸钾(26.4g,192mmol),惰性气体置换后,将反应体系90℃搅拌过夜。TLC检测反应完成后,将反应体系降至室温,并分散至甲醇(1.5L)中,过滤,并用甲醇(300mlX3)洗涤滤饼,合并有机相,减压浓缩后加入1N磷酸溶液(500ml),室温搅拌6小时，加入氯仿萃取(100mlX3),水相中缓慢加入1N氢氧化钠水溶液，调节pH值至9,加入二氯甲烷(1LX4)萃取,合并有机相,干燥后浓缩,将所得粗产品在乙酸乙酯中粉碎,过滤干燥得到淡黄色固体化合物10(55.0g,收率80%)。
S3：将化合物10(20g,27mmol)分散至DMSO(100mL)/乙醇(200mL)的混合溶液，加入4N氢氧化钠(34mL,136mmol)后,缓慢加入30%双氧水(14.2mL,150mmol),保持温度小于20℃。滴加完毕后升至室温继续搅拌3小时。LCMS检测反应完成后,将反应体系用水(600mL)稀释，乙酸乙酯(200mLX3)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得到粗品吉列替尼(化合物11),将粗品吉列替尼在异丙醇/水(1:1,80mL)体系中重结晶得到吉列替尼为淡黄色纯品固体(17.7g,收率:85%)[1]。
参考文献
[1] 上海皓元生物医药科技有限公司. 一种3，5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物的合成方法:CN201610454157.0[P]. 2019-01-11.