吉列替尼

吉列替尼是一种FLT3酪氨酸激酶抑制剂，能够对携带FLT3-ITD基因变异和FLT3酪氨酸激酶蛋白域基因变异的FLT3产生抑制作用，并且还能够在AML细胞系中抑制AXL受体的活性。吉列替尼是一种有效的、选择性FLT3口服抑制剂，靶向FTL3与Axl，获批用于携带FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者。​用于治疗携带FLT3基因突变的复发/难治性急性骨髓性白血病（AML）成人患者（约占患者总数的1/3）。基因突变需通过FDA批准的伴随诊断确认。吉列替尼（Gilteritinib，ASP2215）是一种口服的FLT3/AXL抑制剂，具有抗FLT3-ITD和FLT3-TKD活性。前期临床试验显示该药在复发难治性FLT3阳性的AML患者具有疗效。新的I期临床试验在标准“3+7”方案诱导、大剂量阿糖胞苷巩固治疗中加入吉列替尼，并以此单药进行维持，在每天服药大于等于80mg的27例FLT3突变阳性的患者中，24例（88.9%）达CRc。其中17位患者接受120mg/天的剂量，耐受良好，并得到100%的CRc。目前该试验仍在继续当中，而该药已经分别在日本和美国FDA获批上市。Gilteritinib (ASP2215)是小分子FLT3/AXL抑制剂，对FLT3和AXL的IC50值为0.29 nM和0.73 nM。其抑制c-KIT的IC50值约为抑制FLT3的800倍。

Target	Value
FLT3 (Cell-free assay)	0.29 nM
Axl (Cell-free assay)	0.73 nM

在表达突变型FLT3的MV4-11和MOLM-13、Ba/F3细胞中，Gilteritinib对FLT3-ITD（内部串联重复）和FLT3-D835Y具有有效的抑制活性。Gilteritinib在细胞实验和动物模型中，可降低FLT3及其下游靶点的磷酸化水平。在所检测的78种激酶中，浓度为1 nM或5 nM的Gilteritinib可抑制其中8种激酶活性（即抑制程度超过50%）。对MV4-11细胞进行Gilteritinib处理，处理48小时可诱导细胞凋亡。Gilteritinib处理24小时后还能下调抗凋亡蛋白如MCL-1、BCL2L10、survivin的表达。

在体内实验中，gilteritinib经口服后可在异种移植瘤组织中高水平地分布。在FLT3-driven的AML模型中，gilteritinib在肿瘤组织中的富集使FLT3活性降低、肿瘤消退并改善生存。gilteritinib的抗肿瘤活性与它对磷酸化FLT3和磷酸化STAT5的双重抑制相关。此外，在小鼠IBMT模型中，gilteritinib可降低白血病负担并延长生存时间。在小鼠模型中gilteritinib的处理没有明显毒性作用。