磷酸西他列汀是一种口服降糖药，属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，主要用于2型糖尿病患者的血糖控制。其作用机制是通过抑制DPP-4酶，提升体内肠促胰素（如GLP-1和GIP）水平，从而促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，达到降低血糖的效果。该药通常作为二甲双胍不耐受或效果不佳时的二线治疗选择，具有低血糖风险较低、对体重影响小的特点。
作用机制与特点
靶向DPP-4酶1.：磷酸西他列汀通过选择性抑制DPP-4酶，阻止其分解肠促胰素（GLP-1和GIP）。GLP-1可刺激胰岛素分泌（血糖依赖性）、抑制胰高血糖素释放并延缓胃排空；GIP则增强胰岛素释放。这一机制使血糖调节更接近生理状态，减少低血糖风险。
合成方法
一：{3(R)-3-[(苄氧基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)-5H,6H, 7H,8H[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮}(100 g)、乙醇（500 ml）、水（43 ml）、10% Pd/C（20 g，含水量50%）及浓 盐酸（14 ml）加入到一个2 L高压釜中。将高压釜加压至40 psi，并在30°C下加热12-14小时。将溶液通过Hyflow滤床（50 g）过滤，所得溶液浓缩以得到残留物。将所得残留物用水（50 毫升）稀释，并在 12-14°C 的温度下用 NaOH（8.2 克）将溶液的 pH 值调节至 13。用 MTBE（500 毫升）萃取该悬浮液，将分离出的有机层浓缩，得到西他列汀油状物（58 克）。将所得粗西他列汀碱（58 g）、乙醇（300 ml）和水（50 ml）装入配备顶置搅拌器、水浴槽和温度计套管的1 L烧瓶中。将溶液加热至45°C，随后加入85%磷酸水溶液（16.7 g）。将混合物加热至75°C，得到浓稠的白色沉淀。将所得悬浮液冷却至65-68°C并保持2小时，随后进一步冷却至25°C，并搅拌混合物12小时。反应完成后，过滤所得悬浮液，得到固体，用乙醇（100 ml）洗涤后风干。收率 52 g（66%）。[1]
二：在氮气氛围下，向 500 mL 烧瓶中加入氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体 {[Rh(cod)Cl]2} (292 mg, 1.18 mmol) 和 (R,S)-叔丁基乔西福斯 (708 mg, 1.3 mmol)。随后加入脱气后的甲醇（200 mL），并在室温下搅拌 1 小时。将烯胺酰胺 2-4（118 g，0.29 mol）与甲醇（1 L）一同加入 4 L 加氢反应釜中。对该悬浮液进行脱气处理。随后在氮气保护下将催化剂溶液转移至加氢反应器中。经三次脱气后，在 50 °C、200 psi 氢气压下对烯胺酰胺进行 13 小时加氢反应。经高效液相色谱（HPLC）测定，收率为 93%，光学纯度为 94% ee。收率 93%。通过以下方法进一步提高了光学纯度。将加氢反应产生的甲醇溶液（18 g，溶于 180 mL MeOH）浓缩后，转移至甲基叔丁基醚（MTBE）（45 mL）中。向该溶液中加入磷酸水溶液（0.5 M，95 mL）。分层后，向水层中加入3N NaOH（35 mL），随后用MTBE（180 mL + 100 mL）进行萃取。将MTBE溶液浓缩，并换溶剂为热甲苯（180 mL，约75 °C）。随后将热甲苯溶液缓慢冷却至 0 °C（5–10 小时）。通过过滤分离出晶体（13 g，收率 72%）。
参考文献
[1] Canon Kabushiki Kaisha. (2012). Improved process for the preparation of sitagliptin, salts and polymorphs free of difluorophenyl analogs (WO2012025944 A2). World Intellectual Property Organization.