介绍
硫代乙酸乙酯（EthanethioicacidS-ethylester），分子式C₄H₈OS，其分子骨架为乙酰基通过酰基碳-硫键与乙硫基相连，即CH₃-C(=O)-S-CH₂CH₃。S的3p轨道与羰基碳的2p轨道空间重叠效率极低，羰基π共轭被大幅削弱，使得羰基碳正电性更强、亲电性显著提升；同时C-S键键能远低于羧酸酯的C-O键，在过渡金属、亲核试剂或氧化还原条件下更易发生断裂与重组；此外，弱共轭导致羰基的吸电子效应更集中于α-碳原子，使α-氢酸性明显强于氧代羧酸酯，由此衍生出丰富的烯醇化与碳-碳键形成反应。
图一 硫代乙酸乙酯
反应特征
羰基化偶联反应
硫代乙酸乙酯与一氧化碳、对碘苯甲醚的三组分反应，硫代酯的乙酰基-硫键可在钯等过渡金属中心发生温和的氧化加成，随后一氧化碳插入金属-碳键形成芳酰基钯中间体，最终与乙硫基结构重组，得到对位取代的芳基硫代羧酸酯产物。与普通羧酸酯需要高温、强酸碱才能断裂C-O键不同，C-S键约272kJ・mol⁻¹的键能使其在催化量金属与温和加热条件下即可实现酰基的脱除与重构，S-乙基硫代乙酸酯既是酰基转移试剂，也是乙硫基载体[1]。
图二 羰基化偶联反应
烯醇硅醚化反应
硫代乙酸乙酯与三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）作用时，强Lewis酸首先与羰基氧配位，放大羰基的吸电子诱导效应，促使α-氢快速解离，形成的烯醇活性中间体随即被三甲基硅基捕获，生成稳定的S-乙基-1-三甲基硅氧基乙烯硫醚（硫代烯醇硅醚）。已有数据表明，硫代乙酸酯α-氢的pKa约为21，远低于乙酸乙酯的约25，这一差异正是硫原子与羰基弱共轭效应的直接体现。生成的硫代烯醇硅醚属于高活性亲核合成子，相比普通氧代烯醇硅醚具有更强的亲核性，可在低温、弱酸性条件下发生Mukaiyama羟醛缩合、Michael加成、亲电取代等多种碳-碳键构建反应[2]。
开环缩合反应
S-乙基硫代乙酸酯则作为亲核组分参与手性1,3-二羰基硫代酯的构建。在碱或Lewis酸的作用下，硫代酯α位脱质子形成烯醇负离子，以碳亲核体的身份进攻内酰胺的缺电子羰基，经亲核加成-环断裂的串联过程，得到含手性中心的β-酮硫代酯产物。该反应不仅体现了硫代酯α碳作为亲核中心的反应通用性，更凸显了β-酮硫代酯产物的合成价值：1,3-二羰基结构本身兼具酸性与亲电性，可发生丰富的缩合与环化反应，而硫代酯基团相比普通羧酸酯更易发生后续氨解、还原、脱羧等转化，能便捷地衍生为酰胺、酮、醇等多种官能团[3]。
参考文献
[1] Mai W-P, Sui H-D, Lv M-X, et al. Nickel-catalyzed carbonylation of thioacetates with aryl iodides via CO insertion and C–S bond cleavage[J]. Journal of Chemical Research, 2021, 45(9-10): 890-895. DOI: 10.1177/17475198211028114.
[2] Chua S‑S, Alni A, Chan L‑T J, et al. Indium(III) chloride‑catalyzed Mukaiyama‑Michael addition: synthesis of 2,6‑anti‑tetrahydropyrans[J]. Tetrahedron, 2011, 67: 5079‑5082.
[3]Current Patent Assignee: YALE UNIVERSITY - WO2017/132459, 2017, A1