介绍
索玛鲁肽侧链-OSU裂解体（简称Ste-Glu(AEEA-AEEA-OSu)-OH）是合成索玛鲁肽（Semaglutide）过程中的活性中间体。其分子式为C₃₉H₆₆N₄O₁₅，外观为白色至类白色固体粉末。其分子末端的琥珀酰亚胺酯（OSu）基团是一个高活性的官能团，能在无需额外辅助试剂的条件下，与索玛鲁肽主链上特定的赖氨酸（Lys²⁶）位点发生高效、位点选择性的酰胺化反应，从而实现长链脂肪酸（C18）侧链的裂解与连接。此外，结构中包含的两个AEEA连接臂能有效增强最终分子的水溶性并防止聚集，而叔丁基（tBu）等保护基团则确保了合成过程中的化学选择性，并可在最终步骤中一并脱除。
图一 索玛鲁肽侧链-OSU裂解体
制备
路线一：将中间体18-[[（1S）-1-苄氧羰基-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-（2,5-二氧代吡咯烷-1-基）氧基-2-氧代乙氧基]乙氨基]乙氨基]-2-氧代乙氨基]乙基氨基]-4-氧代丁基]氨基]-18-氧代十八烷酸酯（223.6 g，0.22 mol）放入反应器中，加入异丙醇（4.47 L，20 V），加入1 g Pd/C，搅拌，引入氮气置换3次，引入氢气，并保持正压。在室温下搅拌3小时。TLC检测表明反应完全。过滤Pd/C，浓缩母液以获得白色固体，并与正己烷形成浆液以获得索玛鲁肽侧链-OSU裂解体（179g，收率96.1%）。HPLC纯度为99.6%。MS:831.4656[1]。
路线二：在反应烧瓶中将50mL THF与1.45g Pd/C混合，加入13.89g中间体18-[[（1S）-1-苄氧羰基-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-（2,5-二氧代吡咯烷-1-基）氧基-2-氧代乙氧基]乙氨基]乙氨基]-2-氧代乙氨基]乙基氨基]-4-氧代丁基]氨基]-18-氧代十八烷酸酯，用氮气置换3次，用氢气置换3次。在20°C下搅拌反应3小时。TLC监测，原料反应完成，过滤，滤液浓缩得到白色团块，加入80mL丙酮，室温下搅拌浆料30分钟，0℃下搅拌浆料1小时，过滤，滤饼真空干燥，得到9.49g产物索玛鲁肽侧链-OSU裂解体，收率83.2%。纯度为93.60%（高效液相色谱法）[2]。
路线三：向用N2冲洗的18-[[（1S）-1-苄氧羰基-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-（2,5-二氧代吡咯烷-1-基）氧基-2-氧代乙氧基]乙氨基]乙氨基]-2-氧代乙氨基]乙基氨基]-4-氧代丁基]氨基]-18-氧代十八烷酸酯的无水THF（0.2摩尔）溶液中加入Pd/C（10%活性炭，0.1当量）。在室温下在N2下搅拌反应物10分钟。然后关闭N2源，向反应烧瓶中加入氢气。然后移除氢源并返回N2流。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土溶剂湿垫过滤，用过量THF冲洗3次，浓缩所得滤液。将粗物质溶解在最少量的ACN/水中，并装载到20g C18 15uM柱上进行反相色谱。粗物质在0-100%ACN/H20（0.1%TFA）梯度上纯化24分钟。将含有索玛鲁肽侧链-OSU裂解体的馏分合并、浓缩、冷冻和冻干[3]。
图二 索玛鲁肽侧链-OSU裂解体的制备
参考文献
[1]恒敬合创生物医药(浙江)有限公司.一种司美格鲁肽侧链脱保护活性酯的制备方法:202510032683.7[P].2025-04-15.
[2]Current Patent Assignee: JINAN KANGHE MEDICAL TECH - CN112679408, 2021, A
[3]Current Patent Assignee: NOVARTIS - WO2017/109706, 2017, A1