介绍
ABT199中间体5-溴-7-氮杂吲哚是合成治疗慢性淋巴细胞白血病的新药venetoclax(ABT199)的关键中间体。ABT-199/venetoclax作为单药在难治性/复发性CLL显示高反应率。特别是在难治性/复发性CLL中显示高CR率(作为单药29％ ，与利妥昔单抗联用39％)。所以ABT-199可以作为有效单药或与其他药物联用倾向于血液学恶性病宽广谱型新药。
图一 ABT199中间体
制备
ABT199中间体5-溴-7-氮杂吲哚制备方法主要通常有3种：1 .是氧化反应，将5-溴-2 ,3-二氢-1H-吡咯基[2 ,3-B]吡啶氧化成5-溴-7-氮杂吲哚，这种方法氧化反应周期长，通常需要5-7天，且容易反应不彻底，导致收率低，而且氧化过程产生大量废水，给环保带来很大压力；2 .是用5-溴-7-氮杂氧化吲哚还原合成，还原反应需要用到硼烷、或者金属氢化物等还原剂，反应不容易控制，不适宜在工业化生产中使用；3 .是吡啶炔基化合物进行分子内关环，首先，吡啶炔基化合物的合成采用是金属催化反应，有重金属污染，其次，关环通常采用高压釜加压来促进产物生产，高压反应以及相关操作风险性高，不利于工业化生产。
(1)(E)-N-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲酸亚胺乙酯的合成
将2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶(185kg，1000mol) ，对甲苯磺酸(3 .44kg，2mol) ，原甲酸三甲酯(318kg，3000mol) ，1 ,2-二氯甲烷(950L)加入反应釜中，升温搅拌至回流，反应16 小时，原料反应完毕，加水搅拌，分液，有机相干燥，蒸除有机溶剂，得(E) -N- (5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲酸亚胺乙酯(205 .4kg，84 .4mol)，收率84 .4％。
(2)(E)-N '-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-N-甲基-N-甲酸亚胺苯酯的合成
将(E)-N-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲酸亚胺乙酯(121kg，500mol) ，N-甲基苯胺 (160 .5kg，750mol)，甲苯(750L)加入反应釜中，升温60摄氏度，搅拌16小时，原料反应完毕， 加水搅拌，分液，有机相干燥，蒸除有机溶剂，得(E)-N '-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-N-甲基 N-甲酸亚胺苯酯(1331 .5kg，438mol)，收率87 .6％。
(3)5-溴-7-氮杂吲哚的合成
将(E)-N '-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-N-甲基-N-甲酸亚胺苯酯(30 .4kg，100mol) ， 乙二醇二甲醚(300L)加入反应釜中，降温至10摄氏度，搅拌加入氨基钠(4 .29kg，110mol) ， 控制温度不超过15摄氏度，加毕，搅拌16小时，原料反应完毕，加水搅拌，分液，有机相干燥， 蒸除有机溶剂，重结晶得5-溴-7-氮杂吲哚(16 .5kg，83 .7mol)，收率87 .6％。1H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ6 .46(d ,J＝3 .2Hz ,1H) ,7 .37(d ,J＝3 .2Hz ,1H) ,8 .09(s , 1H) ,8 .34(s ,1H) ,10 .85(bs ,1H) .13C NMR(CDCl3 ,100MHz)δ100 .5 ,111 .4 ,122 .3 ,126 .8 ,131 .4 ,142 .3 ,146 .3 .IR(KBr ,cm-1)3132 ,2862 ,1558 ,1282 ,884 ,740 .
酸性催化剂除了对甲苯磺酸外，还可以是醋酸、硫酸或磷酸。第一溶剂除了1 ,2-二氯甲烷外，还可以是二氧六环、四氢呋喃或乙腈。第二溶剂除了甲苯外， 还可以是二甲苯或氯苯。第三溶剂除了乙二醇二甲醚外，还可以是二氧六环或四氢呋喃。强碱除了氨基钠外，还可以是氢化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，用于拔氢后关环。另外，步骤(1)中，2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶、原甲酸三甲酯与酸性催化剂的摩尔比为1：(0 .001-0 .003) ：(2-4)。步骤(2)中，(E)-N-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲酸亚胺乙酯与N-甲基苯胺的摩尔比为1：(1-2)。步骤(3)中，(E)-N '-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-N-甲基 N-甲酸亚胺苯酯与强碱的摩尔比为1：(1-1 .2)。上述条件下，均可制备得到ABT-199中间体即5-溴-7-氮杂吲哚，且收率高于80％。由于上述制备方法反应步骤少，易于操作，反应步骤的收率高；反应条件温和，不需要无水无氧操作，也无需高温高压，安全性高，生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产，并保证较高的产品收率[1]。
图二 ABT199中间体的制备
参考文献
[1]山东轩德医药科技有限公司.一种ABT-199中间体的制备方法:201811150333.7[P].2021-01-26.