5-氨基-2-甲氧基吡啶类化合物是一类非常重要的医药中间体，由它衍生的药物对多种疾病有着显著疗效：吡罗昔康(piroxicam)是高效的消炎药，对关节炎有特效。但是2-氨基-5-甲氧基吡啶的合成比较困难,在James A Moore和Frank的方法中,乙醇在密封管中加热到了150℃,条件比较苛刻。而Joseph G Lombardino的方法比较温和。
制备方法
1、2-溴-3-羟基吡啶的制备
用冰盐浴把含160.0g(1mol)NaOH的600mL水溶液冷至-10~0℃,保持温度滴加159.8g(1mol)液溴。将97.9g(1mol)3 -羟基吡啶溶于含40.0g(1mol)NaOH的500mL水溶液中,并把此溶液滴入上述的溴溶液中,保持体系温度为15℃。滴加完成后,室温搅拌3h。用浓硫酸酸化体系至pH为7,此时伴随着反应有大量白色产物出现,如果不能有效搅拌,则先把产物抽滤,滤液再进行酸化。所得粗产物用体积分数为70%的乙醇溶液重结晶,得无色晶体,熔点为184~186℃,产量为135.0g(产率为78%)。
2、2-溴-3-甲氧基吡啶的制备
将7g的钠小心地加入200mL甲醇中,保持体系温和回流,接着将溶有50g2-溴-3-羟基吡啶的500mL DMF溶液加入其中。搅拌片刻后用水泵减压(2.40kPa)蒸出大量甲醇,余下的混合物中加入18.8mL碘甲烷,室温搅拌过夜，然后用油泵减压(2.40kPa)蒸出DMF,冷至室温后得到深黄色固体,加入乙醚多次萃取,分出有机相,并用饱和食盐水洗涤2次,有机相用无水MgSO4干燥,蒸馏的黄色结晶产物熔点为43~45℃,产率为80%(43g)。
3、2-溴-3-甲氧基-5-硝基吡啶的制备
在0℃时把40g2-溴-3-甲氧基吡啶加入到经剧烈搅拌的160mL浓硫酸和160mL发烟硝酸混合液中,历时40min。接着于50~55℃下加热反应1h,冷却后将其滴入4000mL冰水中,边滴边搅拌。析出大量浅黄色固体,抽滤,干燥,得到浅黄色针状晶体,熔点为134~135℃,产率为80%(40g)。
4、5-氨基-2-甲氧基吡啶的制备
向加有200mg10%Pd/C,0.394g NaOH的400mL乙醇中加入2.0g2-溴-3-甲氧基-5-硝基吡啶,常压催化加氢,吸收4当量的氢气时停止反应。抽滤,滤液用6当量的盐酸酸化，用旋转蒸发仪蒸干所用溶剂。之后用量浓度为10mol/L的NaOH碱化,得到的混合物用乙醚萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂,所得产物5-氨基-2-甲氧基吡啶用柱色谱纯化。得到5-氨基-2-甲氧基吡啶为红色黏稠状液体0.62g,产率为59%[1]。
参考文献
[1]兰天,马芳芳,王小军,等.医药中间体2-氨基-5-甲氧基吡啶的优化合成[J].甘肃化工,2005,19(2):15-1720.