2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷的合成及应用

2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷是一种含氧和氮的杂环螺环化合物，无色至近无色透明液体，在药物化学中常作为哌啶等环状结构的生物等排体用于新药设计。‌‌

结构与用途

‌结构特点‌：分子含一个氧杂环丁烷环和一个氮杂环丁烷环，共用同一个螺碳原子，三维刚性较强。

主要用途‌：用作医药中间体和有机合成砌块，常被引入药物分子中以替代哌啶、吗啉等环，改善代谢稳定性等成药性。

合成方法

向7.5 L不锈钢加氢反应釜中加入2-苄基-6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷（419.3 g，2.22 mol，1.0 mol当量）、乙醇（2.93 L， 7 相对体积）和 5% Pd/C（83.9 g，20 wt%）加入 7.5 L 不锈钢加氢反应釜中，并密封。用氮气和氢气对反应釜进行置换。在搅拌下将反应混合物加热至 45°C，并向反应釜通入 4 bar 氢气。搅拌反应混合物 16 小时，然后排气并用氮气置换。将反应物在二硅石床上一并过滤。用乙醇（839 mL，2 相对体积）冲洗反应釜，并过滤洗液。用额外的乙醇（839 mL，2 相对体积）洗涤滤饼。对合并后的有机溶液进行真空蒸馏（100-135 mbar，35-50°C）得2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷。[1]

将6-对甲苯磺酰基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷（19.70 mmol）与Mg（177.30 mmol）的甲醇混合物在40°C下超声处理3小时。通过薄层色谱（TLC，己烷-乙酸乙酯，3:1）监测反应。过滤反应混合物。蒸发所得滤液。将残留物在二乙醚和十水合硫酸钠溶液中搅拌1小时。过滤固相。用盐水洗涤滤液。用硫酸钠干燥反应混合物。蒸发反应混合物，得到2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷。

在氮气保护下，将3-溴-2,2-双(溴甲基)丙-1-醇（1.80 kg，5.54 mol，1.0 mol当量）和四丁基氨基氢硫酸盐（94.1 g，0.27 mol，0.05 mol当量）加入20 L夹套反应釜中。

在搅拌下加入甲苯（9.0 L，5.0 相对体积），并将溶液加热至 22°C。加入 50% 氢氧化钠水溶液（576 mL，2.0 摩尔当量）。将混合物冷却至 23°C，并搅拌 23 小时。加入纯水（1.8 L， 1相对体积）并搅拌反应混合物30分钟。静置30分钟使两相沉降，然后进行分离。向该溶液中加入四丁基氨基氢硫酸盐（188.2 g，0.55 mol，0.1 mol当量）和50%氢氧化钠水溶液（1.44 L，5.0 mol当量）。将混合物加热至 73 °C，并通过滴漏漏斗在 10 分钟内分批加入苄胺（578.6 g，5.40 mol，1 mol 当量）。将混合物加热至 83 °C，搅拌 20 小时。将反应混合物冷却至 20 °C，并在搅拌下加入纯化水（3.30 L，2.5 相对体积）。搅拌混合物 30 分钟，然后静置沉降。分离两相。用 2 M 乙酸（4.62 L，3.5 相对体积，随后再加 920 mL，0.7 相对体积）萃取有机层。向合并的水相中加入甲苯（6.6 L，5 相对体积）。用50%氢氧化钠水溶液（528 mL，0.4相对体积）将混合物碱化。分离两相，并用甲苯（920 mL，0.7相对体积）萃取水相。将合并后的有机层在40-50°C下真空浓缩得2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷。

参考文献

[1] Golden, M., Legg, D., Milne, D., Bharadwaj M, A., Deepthi, K., Gopal, M., ... & Patra, D. (2016). The development of a manufacturing route to an MCHr1 antagonist. Organic Process Research & Development, 20(3), 675-682.