立他司特(lifitegrast)是由Shire公司研制开发的一种新型小分子整合素抑制剂，它通过抑制蛋白淋巴细胞功能相关抗原1(lymphocyte function associated antigen-1，LFA-1 )与细胞间黏附分子1( intercellular cell adhesion molcule-1,ICAM-1)的结合,减少由T淋巴细胞介导的炎症介质释放,从而抑制干眼症中的炎症途径。于2016年7月,美国食品药品管理局(FDA)正式批准了5% lifitegrast滴眼液™(商品名Xiidra™)的申请,成为唯一用于改善和治疗干眼症症状的处方药。随后,lifitegrast在美国、加拿大及澳大利亚等全球多个国家上市。在不久的将来其应用前景会更加广阔。6-异喹啉甲酸-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢盐酸盐(1)为lifitegrast的关键中间体，亟需对其合成方法进行深入研究。
合成化合物6-异喹啉甲酸-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢盐酸盐的路线主要归纳为二条。路线一是原研专利,以间-甲氧基苯乙胺和甲醛为原料8步合成。该法步骤较多,用到大量腐蚀性强的试剂,且需通入有毒气,存在安全隐患,总收率仅6.2%。路线二以3,5-二氯苯甲醛和2-氯乙胺为原料5步合成。该路线所涉及反应较为常规，可操作性较强，但起始物料3，5-二氯苯甲醛价格昂贵，合成成本较高。
合成方法
1、3,5-二氯-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(3)的合成
在装有搅拌器和回流冷凝器的5L反应釜中,室温下依次加入175g(2.86mol)2-氨基乙醇、167g(1.58mol)碳酸钠和1.8L纯化水,搅拌使溶解。边搅拌边加入600g(2.86mol)3,5-二氯苯甲酰氯,加料完毕,室温下继续搅拌0.5h,HPLC监测反应进程。停止搅拌,将反应液室温放置,析出大量结晶,抽滤,滤饼减压干燥。得657g白色固体3,收率98.1%,纯度99.4%。
2、2-[(3,5-二氯苄基)氨基]-1-乙醇盐酸盐(4)的合成
在装有搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的5L反应釜中,于室温下加入162g(4.27mol)硼氢化钠和1000mL四氢呋喃,搅拌使溶解。滴加含200g(0.85mol)化合物3和244mL(4.27mol)冰醋酸的四氢呋喃溶液1000mL。加料完毕,于65℃搅拌10h, HPLC监测反应进程。停止搅拌,自然冷却至室温。将反应液加入到装有800mL(2.8mol・L-1)氢氧化钠溶液的5L反应釜中。加料完毕,在40°C搅拌30min。置于分液漏斗中，静置分层,有机相滴加84mL浓盐酸。减压浓缩，加入204mL丙酮,55℃打浆30min。冷却至0℃搅拌,析出结晶。抽滤,滤饼干燥,得194g白色固体4,收率88.4%，纯度99.2%。
3、5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(5)的合成
室温下,在2L反应釜中加入150g(0.59mol)化合物4，充入氮气,升温至165℃。氨气保护下,边搅拌边分次加入312g(2.34mol)三氯化铝,继续加热搅拌40h, HPLC监测反应进程。稍冷,倒入装有900mL冷水的烧杯中。于0℃冰水浴中,滴加42mL浓盐酸,搅拌30min。放置,析出白色结晶,抽滤,滤饼用冷水洗涤。将滤饼转移至5L反应釜中,加入1.5L无水乙醇、600mL水，于65℃,搅拌使溶解,加入3.5g活性炭,搅拌10min。趁热抽滤,滤液冷却至0℃,析出固体,减压过滤,滤饼干燥,得112g粗品5。在0℃冰水浴，使用溶剂乙醇:浓盐酸=1:5(V:V)对粗品5打浆,过滤,滤饼减压干燥,得98g白色固体5,收率70.0%,纯度99.1%。
4、2,2'-亚甲基-双(5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉)(6)的合成
室温下于5L反应釜中,加入256g(1.07mol)化合物5、1.2L甲醇和1.2L水。升温至55℃,待体系溶清后,在30min内滴加77mL(1.07mol)甲醛溶液。滴加完毕,加热搅拌2h。随后冷却至室温,滴加200mL(0.2mol・L-1)氢氧化钠溶液,继续搅拌3h。放置,析出固体,减压过滤,滤饼用水洗涤,干燥,得221g白色固体6,收率99.1%,纯度99.3%。
5、6-异喹啉甲酸-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢盐酸盐(1)的合成
室温下向2L反应釜中加入1L四氢呋喃、100g(0.24mol)化合物6和20g(0.47mol)氯化锂。通入氮气,搅拌20min。干冰/丙酮浴将反应液降温至-70℃,滴加440mL(2.5mol・L-1)正丁基锂的正已烷溶液,加料时间2h。加料完毕,搅拌反应3h。维持体系温度-70~-65℃,通入二氧化碳气体,使反应液呈鼓泡状态,体系呈分散良好的混悬液,HPLC监测反应进程。加入冰水淬灭反应。加入1L异丙醇和141mL浓盐酸,升温至40°C搅拌2h。减压浓缩,加入1L异丙醇，室温搅拌1h。放置,析出结晶,抽滤,滤饼用异丙醇洗涤,干燥,得113g白色固体6-异喹啉甲酸-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢盐酸盐,收率83.1%，纯度99.4%[1]。
参考文献
[1]胡怡真,孙嘉伟,刘世超,等. 立他司特关键中间体的合成工艺优化[J]. 化学研究与应用,2025,37(3):748-752. DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2025.03.030.