介绍
5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮是合成替戈拉生(Tegoprazan，又名特戈拉赞、cj-12420)的中间体，替戈拉生是一种新型的消化系统药物，由韩国CJ HealthCare公司研发，并在2018年7月在韩国获批上市，用于胃食管反流疾病和糜烂性食管炎疾病的治疗。
图一 5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮
合成
S1：合成3-(3,5-二氟苯氧基)-1-丙醇(A-2)
将3,5-二氟苯酚(200g,1.54mol)、3-溴-1-丙醇(256g,1.84mol)、碳酸钾(318g,2.30mol)、碘化钾(13g,0.08mol)、乙醇1.2L置于反应烧瓶中，机械搅拌，加热至80℃回流反应5h，并利用薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；反应混合液冷却至室温，抽滤，滤饼以0.5L乙醇洗涤；将滤液浓缩蒸掉乙醇，然后加入2L甲基叔丁基醚溶解，以质量浓度5％氢氧化钠溶液0.5L洗涤，以饱和食盐水洗涤(0.5L×2)至pH近中性，浓缩得到浅黄色液体，称重得280g(化合物A-2)，收率96.7％(以3,5-二氟苯酚计)。
S2：合成3-(3,5-二氟苯氧基)-1-丙酸(A-3)
在反应器A中加入3-(3,5-二氟苯氧基)-1-丙醇(化合物A-2)(64g,0.34mol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)(0.3g,0.002mol)，加入200mL乙腈溶解，再依次加入磷酸氢二钾(6g,0.034mol)、磷酸二氢钾(23g,0.17mol)和50mL水；在反应器B和反应器C中分别配置亚氯酸钠(46g,0.5mol)溶液(溶于100mL水)和次氯酸钠溶液(10％次氯酸钠80g、磷酸氢二钾53g、水50mL)；将反应器A的溶液冷却至0-5℃，向其中滴加上述配制的亚氯酸钠溶液和次氯酸钠溶液，控制温度≤15℃，滴加完毕后，升至室温搅拌2h，利用薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；将反应产物混合液冷却至0-5℃，滴加亚硫酸钠的溶液(25g溶于100mL水)，搅拌0.5h，加入乙酸乙酯2L萃取，加入1N盐酸100mL洗涤，用饱和食盐水150mL洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，以正己烷/乙酸乙酯精制，得到白色晶体66.2g(化合物A-3)，收率96.3％(以化合物A-2计算)。
S3：合成5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮(Ⅱ)
加入3-(3,5-二氟苯氧基)-1-丙酸(A-3)(6g，0.03mol)、二氯甲烷50mL，冷却至0-5℃，向其中滴加氯化亚砜溶液(3.2mL，0.045mol)，滴加完毕后滴加N,N-二甲基甲酰胺0.1mL，搅拌0.5h后加热回流2h，然后浓缩蒸除过量的氯化亚砜；加入氯苯30mL，全氟磺酸树脂(Nafion-H)树脂0.6g，加热至120℃反应8h，利用薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；过滤，以15mL氯苯洗涤，并回收树脂；滤液经30mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到粗品，以正己烷/乙酸乙酯重结晶，50℃干燥，得到白色固体4.3g(化合物Ⅱ)，收率78.6％(以A-3计算)，化合物Ⅱ的核磁图谱参见附图2，核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.83-6.94(m,2H),4.57(t,2H,J＝6.4Hz),2.77(t,2H,J＝6.4Hz)。根据步骤S1～S3，合成化合物5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮的总收率为73.2％(以3,5-二氟苯酚计算)[1]。
图二 5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮的制备
参考文献
[1]常州工程职业技术学院. 一种5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮的制备方法:CN202210710562.X[P]. 2022-09-27.