乳腺癌是常见的恶性肿瘤之一,发病率位居女性恶性肿瘤的首位。在每年新发乳腺癌患者中,约3%-10%的患者在确诊时即有远处转移,早期患者即用手术及规范治疗,仍有30%-40%的患者发生复发转移。转移性乳腺癌(metastatic breast cancer,MBC)患者预后差,5年生存率仅为20%。目前,局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗包括敏感药物、辅助内分泌、化疗联合免疫治疗。2024年10月,由 Genentech 生物公司研发的以GDC-0077为活性成分的药物ITOVEBI”获美国食品药品管理局(Foodand Drug Administration, FDA)批准上市,用于治疗在辅助内分泌治疗期间或完成后复发的局部晚期或转移性乳腺癌,获FDA突破性疗法认定。
作用机制
乳腺癌中常存在磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信号通路失调,包括关键原癌基因磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α( phosphatidylinositol-3-kinase catalytic subunit alpha,PIK3CA)突变。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)作为一种脂质激酶,在被生长因子受体和整合素激活后可通过PI3K/Akt信号通路在细胞生长、细胞增殖、细胞迁移和细胞凋亡失调中发挥作用。GDC-0077是一种PI3K抑制药,主要抑制PI3K催化亚基p110α的活性。在体外,GDC-0077诱导突变PI3K催化α亚基p110α(由PIK3CA基因编码)的降解,抑制下游靶点蛋白激酶B(protein kinase B,PKB又称AKT)的磷酸化,减少细胞增殖,并诱导PIK3CA突变乳腺癌细胞系凋亡。在体内,GDC-0077可减少PIK3CA突变、雌激素受体阳性乳腺癌异种移植模型中的肿瘤生长。研究发现,GDC-0077比其他PI3K抑制药能更有效地抑制PI3K信号传导,通过降解p110α降低细胞活力,延长对PI3K/Akt信号通路的抑制。与单独药物治疗相比,GDC-0077与哌柏西利(palbociclib)和氟维司群(fulvestrant)的组合增加了对肿瘤生长的抑制作用[1]。
临床研究
一项随机(1:1)、双盲、安慰剂对照试验(NCT04191499)，评估GDC-0077联合哌柏西利和氟维司群治疗内分泌耐药PIK3CA突变、激素受体(hormone receptor,HR)阳性、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)阴性成年局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效。纳入成年局部晚期或转移性乳腺癌患者325例,随机分为试验组(n=161)口服GDC-00779mg qd和安慰剂组(n=164),联合口服哌柏西利125mg qd,连续给药21d,停药7d,组成一个28d的周期,并在第1个周期的第1天和第15天以及每个周期的第1天肌内注射氟维司群500mg。所有绝经前或围绝经期女性和男性在整个治疗过程中均接受促性腺激素释放激素激动药。主要疗结果指标是研究者根据实体瘤反应评估标准(response evaluation criteria in solidtumors, RECIST)1.1版评估的无进展生存时间(pro-gressign-free-survival, PFS),其他疗效结果指标包括研究者评估的客观缓解率(objective rate,ORR)和缓解持续时间(duration of response, DOR)。试验结果显示,中位PFS试验组为15.0个月(95% CI,11.3至20.5),安慰剂组为7.3个月(95% CI,5.69.3);试验组 ORR达到58%(95% CI,50至66),安慰剂组25%(95% CI,19至32);中位DOR试验组为18.4个月(95%CI,10.4至22.2),安慰剂组为9.6个月(95% CI,7.4至16.6);试验组中51%的人发生了口腔炎、腹泻等症状,安慰剂组69%的人有治疗相关的其他症状发生。
综上所述,研究结果显示GDC-0077联合哌柏西利和ET表现出可控的安全性和耐受性,并且具有好的初步抗肿瘤活性。临床研究为GDC-0077用于治疗辅助内分泌治疗期间或完成后复发的局部晚期或转移性乳腺癌提供了数据支持。
安全性评价
综合NCT04191499 和NCT03006172的安全性数据显示,GDC-0077按照推荐剂量连续给药或与哌柏西利、来曲唑或氟维司群联合用药均具有可控的安全性和良好的耐受性。常见(>20%)的药物不良反应为中性粒细胞减少、血红蛋白减少、空腹血糖增加、血小板减少、淋巴细胞减少、口腔炎、腹泻、钙减少、疲劳、钾减少、肌酸酐增加、谷丙转氨酶增加、恶心、钠减少、镁减少、皮疹、食欲缺乏、2019冠状病毒病(coronavinus disease2019, COVID - 19)感染和头痛。GDC-0077联合哌柏西利和氟维司群治疗的患者中有3.7%发生致命药物不良反应,其中包括(各0.6%)急性冠状动脉综合征、脑出血、脑血管意外、COVID-19感染和胃肠道出血等。6%的患者因药物不良反应而永久停用GDC-0077，14%的患者因药物不良反应而减少GDC-0077剂量,69%的患者因药物不良反应而中断GDC-0077剂量[1]。
参考文献
[1]宁宇杉,刘婷婷,石文斌,等.治疗局部晚期或转移性乳腺癌新药——伊那利塞[J].中国临床药理学杂志,2025,41(9):1319-1322.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2025.09.021.