介绍
西司他丁钠（Cilastatin sodium）是医药领域的肾脱氢肽酶抑制剂，数十年来始终作为亚胺培南的配套增效剂应用于抗感染治疗。亚胺培南/西司他丁钠（IPM/CS）复方混悬液的微血管栓塞效应，西司他丁钠在膝骨关节炎等慢性肌肉骨骼疼痛的治疗中有所应用。
图一 西司他丁钠
作用机制
西司他丁钠的作用机制是可逆性结合肾小管上皮细胞刷状缘的脱氢肽酶 I，抑制该酶对亚胺培南的水解破坏。亚胺培南作为第一代碳青霉烯类抗生素，抗菌谱广、抗菌活性强，但单独给药时会在肾脏被迅速代谢失活，西司他丁钠的加入可将其尿中回收率提升至 70% 以上，二者组成的复方制剂是临床治疗中重度细菌感染的核心用药之一。而其作为栓塞剂的发现颇具偶然性：当 IPM/CS 混悬于造影剂中时，会形成直径 10~70μm 的不溶性微粒，粒径恰好可栓塞末梢微血管且不会造成大血管闭塞，这一特性最早被用于消化道肿瘤出血的栓塞止血，随后临床医生逐步将其拓展至肌肉骨骼系统的新生血管性疼痛治疗。
镇痛效应与内在机制
IPM/西司他丁钠动脉注射的镇痛效应与内在机制，首先通过关节腔注射碘乙酸钠构建大鼠膝骨关节炎模型，三周后组织学检测显示关节软骨出现基质丢失、软骨退变等典型改变，OARSI 评分显著升高，同时压力应用测量法（PAM）检测发现病变膝关节的机械痛阈值显著降低，成功模拟了人类骨关节炎的痛觉过敏表型。
向病变侧股动脉内注射 IPM/西司他丁钠混悬液后，大鼠膝关节的机械痛阈值显著回升，痛觉过敏得到明显改善，且镇痛效应可持续至给药后 14 天；而经股静脉全身给予相同剂量的 IPM/CS，则未观察到明显的疼痛缓解，直接证明了治疗效应源于局部动脉栓塞作用，而非药物的全身药理作用。组织学验证也显示，动脉给药后可在膝关节滑膜组织的小动脉内观察到 IPM/CS 微粒，且栓塞颗粒在给药 7 天后仍可检出，也间接说明西司他丁钠与亚胺培南形成的复合微粒在体内具备适宜的留存时间。
图二 骨关节炎模型大鼠膝关节动脉内注射IPM/CS后的组织病理学检查
骨关节炎模型大鼠的 sEPSC 频率较假手术组升高 3 倍以上，提示外周痛觉输入增强，脊髓背角谷氨酸释放显著增加；而动脉内给予 IPM/西司他丁钠后，sEPSC 频率大幅下降，恢复至接近正常水平，各组间 sEPSC 的幅度则无显著差异。含西司他丁钠的复方制剂动脉栓塞通过减少外周伤害性信号的传入，降低脊髓背角的兴奋性突触传递发挥镇痛作用，而非直接调控突触后受体功能[1]。
图三 动脉内注射后，骨关节炎患者膝关节（右）的机械撤退阈值的变化过程
参考文献
[1]Matsuyama, Yuki, Yamanaka, Manabu, Taniguchi, Wataru, et al. Analgesic effects of intraarterial injection of imipenem/cilastatin sodium in a rat model of knee osteoarthritis[J]. Neuroscience: An International Journal under the Editorial Direction of IBRO,2025,575122-130. DOI:10.1016/j.neuroscience.2025.02.034