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帕洛诺司琼的说明书

发布日期:2019/7/17 10:45:02

背景及概述[1]

30%~45%的肿瘤病人在接受某些药物化学治疗(化疗)过程中会发生恶心、呕吐,并需接受止吐治疗,称为化疗性恶心呕吐(CINV),是肿瘤病人化疗中最常见的不良反应之一。昂丹司琼(ondansetron)等第1代5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗药,对急性CINV具有较好的预防效果,但对延迟性CINV的预防效果不是很理想。

2003年7月,帕洛诺司琼(palonosetron)因其长效性和高选择性成为了第1个被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于中度致呕性化疗药物引起的延迟性恶心、呕吐的预防药物。它也是第4个被批准用于治疗急性CINV的5-HT3受体拮抗药,同时还被批准用于手术后恶心呕吐(PONV)的预防。现在,帕洛诺司琼已在40多个国家上市销售,其销售金额仅2007年就超过了30亿美元。

药效学[1]

帕洛诺司琼是一种高选择性、高亲和力的5-HT3受体拮抗药。由于其结构与第1代5-HT3受体拮抗药不同,帕洛诺司琼与5-HT3受体的亲和力至少是其他同类药物的30倍。第1代5-HT3受体拮抗药都是以吲哚为母核(结构类似于5-HT),而帕洛诺司琼却是以苯并异喹啉环为母核。第1代5-HT3受体拮抗药竞争性抑制5-HT3受体,而帕洛诺司琼通过竞争性抑制和变构抑制5-HT3受体,从而产生正协同作用。帕洛诺司琼阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5-HT3受体兴奋,并直接影响中枢神经系统内5-HT3受体传递的自主神经传入后区的作用,阻断肠道中自主神经末梢,阻止信号传递到5-HT3受体触发区,减少呕吐和恶心的发生率。

药动学[1]

帕洛诺司琼经静脉注射入血后,血浆消除半衰期长达40h,血浆蛋白结合率为62%,表观分布容积约为(8.3±s2.4)L·kg-1,机体总清除率为(160±35)mL·h-1·kg-1,肾清除率为(66±18)mL·h-1·kg-1。研究证明,帕洛诺司琼给药时间为15min和30s时具有相同的药-时曲线下面积。帕洛诺司琼主要经肝脏中的细胞色素P450CYP2D6酶代谢,少量通过CYP3A和CYP1A2酶代谢。该药由肾脏排泄,静脉注射144h后,约83%的药物通过肾脏排泄,其中40%以原型形式排泄,50%被代谢为2个无活性的化合物:N-氧化帕洛诺司琼和6-S-羟基-帕洛诺司琼(活性小于5-HT3受体拮抗药的1%)。

适应证[1]

2003年,帕洛诺司琼被美国FDA批准用于急性及延迟性CINV和PONV,其用法和用量分别为:化疗前静脉注射0.25mg和麻醉诱导前静脉注射0.075mg。目前,国内外研究人员对帕洛诺司琼预防急性和延迟性CINV及PONV的效果及安全性进行了10余项临床试验。这些试验设计包括研究比较帕洛诺司琼以不同剂量、不同药物组合、不同性别、不同国家、不同年龄对急性和延迟性CINV及PONV的预防作用。

用法用量[2]

推荐剂量为,化疗前约30分钟,单剂量静脉注射帕洛诺司琼0.25mg,注射时间为30秒以上。目前尚无证据表明,增加剂量或多次重复给药的有效性优于推荐用法。

注意事项[2]

过敏反应可能发生于对其它选择性5-HT3受体拮抗剂过敏者。国外文献报道,在192名心脏功能缺陷患者的Ⅲ期临床研究中已证明帕洛诺司琼是安全的,但是对于患有或可能发展为心脏传导间期延长的病人,尤其是QTC延长的病人应谨慎使用帕洛诺司琼。这些患者包括:低钾血症或低镁血症患者,服用利尿药而导致电解质异常者,先天性QT综合症患者,服用抗心律失常或其它药物导致QT间期延长的患者,和给予累积高剂量蒽环类药物治疗者。

在3项关键性研究中,获得了患者基线和接受盐酸帕洛诺司琼注射液或对照药后24小时的心电图(ECGS),在部分患者中获得用药后15分钟的心电图。出现QT和QTC间期改变(绝对值>500msec或自基线的变化>60msec)患者的百分比(<1%)与对照药物组(昂丹司琼或多拉司琼)的结果相似。盐酸帕洛诺司琼注射液不能跟其他药物混合,故使用帕洛诺司琼注射液前、后均需应用生理盐水冲洗输注管路。

孕妇及哺乳期妇女用药[2]

尚未在妊娠期妇女中进行充分的随机对照临床试验,也没有妊娠期或分娩期妇女使用过帕洛诺司琼,因此对其对母亲及胎儿的影响并不清楚,故怀孕期间应慎用本品。帕洛诺司琼是否通过乳汁分泌尚不明确。鉴于多数药物均经人体乳汁排泄,对乳儿有潜在的严重不良反应,且在大鼠致癌作用研究发现有潜在致癌作用。因此,应充分考虑使用药物的必要性之后,来决定是否停止哺乳或停止用药。

药物相互作用[2]

体内帕洛诺司琼通过肾排泄和多种CYP酶参与的代谢两种途径进行消除。体外进一步研究表明,帕洛诺司琼既不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5(CYP2C19未研究)的抑制剂,也不诱导CYP1A2、CYP2D6或CYP3A4/5的活性。因此,与帕洛诺司琼产生明显的临床药物相互作用的可能性很低。

健康志愿者单剂量静脉给予0.75mg帕洛诺司琼,稳定期口服灭吐灵(每天四次,每次10mg)的研究中未发现明显的药代动力学影响。临床研究表明,帕洛诺司琼能安全地与皮质类固醇类、镇痛药、止吐药、解痉药和抗胆碱能药物一起使用。鼠肿瘤模型研究表明,帕洛诺司琼不会抑制所研究的五种化疗药物(顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿霉素和丝裂霉素C)的抗肿瘤活性。

制备[3]

方法1:称取20g[1-氮杂双环(2.2.2)辛烷基-3s-基]-(1,2,3,4-四氢萘-1s-甲基)胺(0.074mol)用200ml甲苯溶解,加入三口瓶中。将23.8g三光气(0.08mol)分次加入反应瓶中。滴毕,20℃搅拌约18h。反应完毕,滴加三氟化硼乙醚溶液31g(0.218mol)。滴毕,加热回流反应5h。反应毕,冰水浴冷至室温,向反应液中加入1mol/L的盐酸溶液224ml,加热回流1h。冷却至室温,静置分层,取水层,用50%氢氧化钾溶液调节pH值至9;过滤,用乙酸乙酯萃取水层,合并乙酸乙酯层,干燥,过滤,浓缩得帕洛诺司琼游离碱12g,HPLC检测纯度为:94.3%,最大单杂4.78%。

将帕洛诺司琼游离碱12g用异丙醇250ml溶解,滴加氯化氢的异丙醇溶液调节Ph至2~3,冷却至5℃以下析晶6小时,过滤,滤饼50℃真空干燥6小时得盐酸帕洛诺司琼成品8g,总收率:32.5%,HPLC显示纯度为98.56%,最大杂质0.43%。GC检测残留溶剂:异丙醇:0.9%(中国药典2010年版限度为0.5%以下)。将盐酸帕洛诺司琼成品8g再经异丙醇二次精制,得精制品3.5g,收率:43.8%,HPLC显示纯度为99.46%,最大杂质0.23%。

方法2:称取20g[1-氮杂双环(2.2.2)辛烷基-3s-基]-(1,2,3,4-四氢萘-1s-甲基)胺(0.074mol)用200ml甲苯溶解,加入三口瓶中。将23.8g三光气(0.08mol)分次加入反应瓶中。滴毕,20℃搅拌约18h。反应完毕,滴加三氟化硼乙醚溶液31g(0.218mol)。滴毕,加热回流反应5h。反应毕,冰水浴冷至室温,向反应液中加入1mol/L的盐酸溶液224ml,滴毕后再加入2g乙二胺四乙酸二钠,加热回流1h。

冷却至室温,静置分层,取水层,用50%氢氧化钾溶液调节pH值至9;过滤,用乙酸乙酯萃取水层,合并乙酸乙酯层,干燥,过滤,浓缩得帕洛诺司琼游离碱19g,HPLC检测纯度为:98.5%,最大单杂0.22%。将帕洛诺司琼游离碱19g用甲醇/丙酮(V/V,1:2)250ml溶解,滴加浓盐酸调节Ph至2~3,冷却至5℃以下析晶6小时,过滤,滤饼50℃真空干燥6小时得盐酸帕洛诺司琼成品15.9g,总收率:64.5%,HPLC显示纯度为99.82%,最大杂质0.03%。

GC检测残留溶剂:甲醇:0.02%,丙酮:未检出。该产品可进一步精制:将盐酸帕洛诺司琼成品6g,用甲醇/丙酮(V/V,1:2)50ml加热回流溶解,过滤,冷却析晶,过滤,干燥得精制品5.3g,收率:88.3%,HPLC显示纯度为99.95%,最大杂质0.01%。

主要参考资料

[1] 帕洛诺司琼:第2代5-羟色胺3受体拮抗药

[2] 盐酸帕洛诺司琼注射液

[3]CN201110200922.3一种盐酸帕洛诺司琼的工业化制备方法

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