技术背景
FOXO4-DRI的CAS号为2460055-10-9，结构特征为全D型手性结构，C端酰胺化修饰，无L型天然氨基酸构型，分子手性单一、抗体内酶解能力极强、细胞渗透性优异，可稳定靶向结合FOXO4靶点，特异性阻断FOXO4-p53相互作用，作用特异性与生物稳定性远优于常规L型多肽。FOXO4-DRI是人工全D型氨基酸构建的高细胞渗透性逆转肽拮抗剂，属于经典靶向衰老清除（Senolytic）功能性多肽，能竞争性结合p53，释放其凋亡启动功能，从而特异性诱导衰老细胞凋亡，且对健康细胞影响极小，这一特性让它在多个疾病模型中展现出潜力。
FOXO4-DRI的应用
FOXO4-DRI的应用较为广泛。韩晓丹等研究人员探讨并研究了FOXO4-DRI能否逆转放射性肺纤维化（RIPF）及其作用机制[1]。其是将将C57BL/6小鼠随机分为对照组、FOXO4-DRI组、照射组、照射+FOXO4-DRI组，照射组和照射+FOXO4-DRI组小鼠右侧全胸接受17 Gy X射线照射，FOXO4-DRI组和照射+FOXO4-DRI组小鼠照射后第16周和第20周分别腹腔注射FOXO4-DRI。到第24周后，通过染色技术进行检测分析，结果显示FOXO4-DRI减少了RIPF小鼠肺组织中胶原组织的沉积，降低了col1α1和α-SMA的表达；FOXO4-DRI减少了RIPF小鼠肺组织中β-gal阳性细胞的数量；FOXO4-DRI能够抑制RIPF小鼠肺组织中P21和P16Ink4a基因、蛋白的表达，抑制SASP基因IL-1α、IL-1β、肿瘤坏死因子α（TNFα）和MMP2的表达；此外，FOXO4-DRI能够降低RIPF小鼠肺组织中活性氧水平（t=2.84，P < 0.05），促进p-AKT和p-PI3K蛋白的激活，最终得出了FOXO4-DRI通过激活PI3K/AKT信号通路减少氧化应激、抑制细胞衰老，逆转RIPF的结论。此外，2025年的《Commun Biol.》上的论文通过相关的研究工作，表明FOXO4-D-retro-inverso同源肽（FOXO4-DRI）可促进凋亡并减少G0/G1期细胞比例，同时伴随p53-pS15核转位抑制。其研究揭示了p53-pS15和p16的上调维持了持续性的衰老微环境，从而促进瘢痕疙瘩成纤维细胞周期阻滞和凋亡抵抗，FOXO4-DRI显示出作为针对衰老和凋亡抗性的治疗方法的潜力，并有望成为预防瘢痕疙瘩侵袭性和复发的一种方法[2]。
参考文献
[1] 韩晓丹, 苑通, 宋迪, 张俊伶, 石永刚. 一种靶向FOXO4的人工合成多肽FOXO4-DRI可逆转放射性肺纤维化. 中华放射医学与防护杂志[J], 2023, 43(9): 669-675.
[2] Yu Xiang Kong, Zhi Shuai Li, Yuan Bo Liu, et.al., FOXO4-DRI induces keloid senescent fibroblast apoptosis by promoting nuclear exclusion of upregulated p53-serine 15 phosphorylation. communications biology[J], 2025, 8: 1-13.