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4-安替比林羧酸的制备方法

发布日期:2019/8/14 9:50:32

背景及概述[1]

4-安替比林羧酸可用作医药合成中间体。如果吸入4-安替比林羧酸,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。

制备[1-2]

方法1:4-安替比林羧酸制备如下:

在0℃,向1-苯甲基-5-甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-羧基醛(1g,4.624mmol)的丁基乙醇溶液混合物中,缓慢地加入NaClO2(1.254g,13.873mmol)水溶液和磷酸钾单价碱的水合物(3.146g,23.12mmol)水溶液。得到的反应混合物缓慢加热到室温并搅拌10小时。进一步加入NaClO3(1g),同时监控反应。加入亚氯酸钠后,搅拌反应混合物,然后用乙酸乙酯提取。用盐水清洗有机层,用Na2SO4干燥,然后过滤。减压浓缩滤液。得到的剩余物用有少量己烷的20%乙酸乙酯溶液清洗。获得白色固体的目标化合物4-安替比林羧酸(808mg,3.48mmol,75%产率)。

1HNMR(400MHz,DMSO):12.22(brs,1H),7.61-7.42(m,5H),3.36(s,3H),2.59(s,3H)。

方法2:在75°C下,向1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲醛(2g,9.25mmol)在水(100mL)中的混合物中缓慢地添加KMnO4(1.5g,9.49mmol)在水(200mL)中的溶液。在添加完之后,将反应混合物在75°C下搅拌另外1小时。添加固体KOH以使该溶液变成碱性,趁热将该混合物过滤。向该滤液中添加EtOH(10mL)和EtOAc(50mL)。分离有机相并丢弃。水相用浓HCl酸化至pH5,再用EtOAc(60mL)和DCM(60mL)萃取。将各有机相合并,干燥,再浓缩,得到标题产物4-安替比林羧酸(1.9g,88.46%收率)。MS(m/z):233.1(M+H)。

主要参考资料

[1]CN200980150189.X作为蛋白质激酶抑制剂的杂环化合物[2]CN102105462AmidophenoxyindazolesusefulasinhibitorsofC-MET

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