背景及概述[1]
过敏性疾病是临床常见疾病，长期以来一直威胁着人类的健康，特别是近几十年来随着工业化的进展及环境污染的加剧，过敏性疾病的发生呈逐年递增的趋势。这类疾病包括过敏性支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮肤病及尊麻疹等。而且过敏反应参与诸多疾病的发生与发展，使得抗过敏药成为世界范围内最常用的药物类别之一。盐酸依匹斯汀（EpinastineHydrochloride）化学名为3-氨基-9，13-二氢-1H-二苯并[c，f]-咪唑并[1，5-a]氮杂卓盐酸盐（Ⅲ），盐酸依匹斯汀由德国勃林格殷格翰公司开发，与日本三共制药合作进一步共同开发市场，1994年在日本首次上市，2000年中国批准盐酸依匹斯汀片进口，商品名为：Alesion(爱理胜)。盐酸依匹斯汀是一种组胺H1拮抗剂，主要用于治疗成人所患的过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症、痒疹、伴有瘙痒的寻常性银屑病及过敏性支气管哮喘。由于其治疗效果良好，安全性高，适应范围广，药物相互作用少以及心脏毒性低等特征，而被医师和患者高度接受。盐酸依匹斯汀片剂自投放市场以来，己经成为抗变态反应药物市场上最畅销的药物之一。临床研究结果表明在同样的剂量下，盐酸依匹斯汀的治疗效果明显优于同为第二代组胺H1受体拮抗剂的特非那定、阿司咪哇以及酮替芬等，而且依匹斯汀的中枢镇静作用和心脏毒性作用的发生率更低。可以说盐酸依匹斯汀的市场需求十分广阔，因此有必要对盐酸依匹斯汀的合成进行研究。通过文献检索，现已公开的专利和文献资料，都是以6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓（Ⅳ）为依匹斯汀合成的关键中间体，此中间体与溴化氰环合得到依匹斯汀。依匹斯汀氢溴酸盐为依匹斯汀合成中间体。
制备[1]
依匹斯汀氢溴酸盐制备如下：
1）在反应瓶中，投入起始原料6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓10g，乙醇150毫升，加入N-芴甲氧羰基氨11.2g，滴加三乙胺4.2g，60℃条件下反应10小时，反应完毕后，过滤除去固体，减压蒸馏至干，加入15ml水，用20ml二氯甲烷提取，回收溶剂得产物6-N-芴甲氧羰基氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓16.2g(HPLC纯度98.4%，收率91%)。
2）在反应瓶中，投入起始原料6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓20g，乙腈280毫升，加入N-芴甲氧羰基氨22.4g，滴加三乙胺8.4g，80℃条件下反应6小时，反应完毕后，过滤除去固体，减压蒸馏至干，加入30ml水，用50ml二氯甲烷提取，回收溶剂得产物6-N-芴甲氧羰基氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓30.1g(HPLC纯度98.8%，收率84.6%)。
3）在反应瓶中，投入原料6-N-芴甲氧羰基氨甲基-11-二氢-二苯并[b，e]氮杂卓15g，甲醇150毫升，硼氢化钠4.0g室温条件下反应24小时，反应完毕，控制内温低于25℃，滴加2%稀盐酸溶液使其pH值至5~6，用二氯甲烷150ml×2提取，有机层经饱和食盐水洗涤后，浓缩至干，加入18%二甲胺乙腈液20ml，升温至内温26-30℃，搅拌反应0.5小时，减压蒸馏，加入35ml乙腈搅散，抽滤。用异丙醚40ml打浆10min后，抽滤，滤饼加入20ml纯化水，用二氯甲烷100ml×2提取，有机层经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，得产物6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓6.5g(HPLC纯度98.3%，收率83.2%)。
4）将23g6-N-芴甲氧羰基氨甲基-11-二氢-二苯并「b，e]氮杂卓溶解于40ml四氢呋喃中，得到混合溶液A备用。在装有氮气保护的反应瓶中，加入60ml四氢呋喃，于0±3℃缓慢加入9g氢化铝锂，然后于0±3℃滴加9.6g无水三氯化铝和80ml四氢呋喃形成的溶液，继续搅拌2小时，制成铝化氢溶液B。将A溶液滴加入B溶液中，室温搅拌反应4小时，冷却下滴加120纯化水，过滤，浓缩回收四氢呋喃，浓缩至干，加入15ml哌啶，室温搅拌反应4小时，减压浓缩至干后加入120ml乙腈搅散，抽滤。用异丙醚60ml打浆10min后，抽滤，滤饼加入25ml纯化水，用二氯甲烷120ml×2提取，有机层经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，得产物6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓10.9g(HPLC纯度97.6%，收率90.8%)。
5）将20g6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂卓溶解于200ml甲基叔丁基醚中，冷却至0~5℃，加入14.2g溴化氰，缓慢升温至室温，搅拌反应20小时。降温至0~5℃保温析晶2小时，过滤，烘干得依匹斯汀氢溴酸盐19.6g（HPLC纯度97%，熔点285~286℃，收率66.4%）。
主要参考资料
[1] CN201210219699.1 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法