127.57g对氯苯胺溶于1200ml氯仿和1200ml饱和碳酸钠水溶液,在1h中滴加129ml 2,2-二甲基丙酰氯。加毕,在室温搅拌23h。过滤收集固体,滤液分层,分出的氯仿层用盐水洗,干燥,浓缩。剩余物和上述得到的固体一起用煮沸的乙酸乙酯-己烷重结晶,得185.6g白色结晶的化合物(I)。 100g化合物(I)溶于1L四氢呋喃,在0℃和1h中,滴加387ml 2.5Inol/L正丁基锂的己烷溶液,并维持温度为5℃。加毕,在0℃搅拌1h。在1h中滴加115ml三氟乙酸乙酯,加毕,再搅拌30min。加入5%盐酸和1L乙酸乙酯,分出有机层,用盐水洗,干燥,减压浓缩,得到160g黄色的油状物。将其悬浮于1L3mol/L。盐酸,回流24h。冷却,加入1L乙酸乙酯,用浓氨水调至碱性。分出有机层,用盐水洗,干燥,减压浓缩。剩余物用1.5kg硅胶层析,15%乙酸乙酯的己烷溶液展开。得到的固体再用沸己烷重结晶,得57g化合物(Ⅱ),收率54%,熔点91~92℃。 23g环丙基乙炔溶于250ml四氢呋喃,在1h中滴加116ml 3.0mol/L乙基溴化镁的乙醚溶液。加毕,在0℃反应1h,再在40℃反应3h。冷却至0℃,在5min中,分批加入15.56g化合物(Ⅱ)。加毕,在0℃搅拌1.5h,再滴加700ml饱和的氯化铵水溶液。用2×400ml乙酸乙酯萃取,萃取液合并后用盐水洗,干燥,浓缩得到黄色的固体。用沸己烷重结晶,得14.67g化合物(Ⅲ),另从母液中还可得到2.1g。熔点153~154℃。 15.00g化合物(Ⅲ)和41.98g羰基二咪唑(1,1’-carbonyldiimidazole)溶于250ml无水四氢呋喃,在55℃搅拌24h。减压蒸出溶剂,加入500ml乙酸乙酯和400ml水。分层,水层用乙酸乙酯萃取。萃取液和有机层合并,用2×200ml 2%盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗,干燥,减压浓缩,得到16.42g固体。用乙酸乙酯。己烷重结晶,得12.97g纯的白色结晶的消旋的Efavirenz,熔点178~180℃。 12.97g消旋的Efavirenz、1.02g 4-二甲胺基吡啶和14.22g(-)-樟脑酰氯溶于350ml干燥的二氯甲烷,在氩气保护和冰浴冷却及搅拌下,加入22.84ml三乙胺。移去冰浴,任其升至室温,反应。75min。加入500ml氯仿,用10%柠檬酸 |