舒尼替尼

舒尼替尼又称苹果酸舒尼替尼、索坦，是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，作用于PDGFRα、PDGFRβ、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、FLT3、CSF-1R和RET等多个靶点，抑制肿瘤细胞RTKs表达失调和抗肿瘤血管生成。代谢依赖细胞色素P450酶。 适用于胃肠间质瘤对伊马替尼耐药或者治疗后进展者，或用于肾细胞癌的治疗。舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶(RTK)的小分子物质，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶(80多种激酶)的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFα和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms 样酪氨酸激酶-3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体(RET)。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶(RTK)的活性，并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。
在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶(PDGFR β、VEGFR2 、KIT) 的磷酸化进程;在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和(或)抑制肿瘤转移的作用。体外试验结果表明，苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶(PDGFR、RET 或KIT)表达失调的肿瘤细胞生长，体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ和VEGFR2依赖的肿瘤血管形成。用于甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤及不能手术的晚期肾细胞癌。治疗恶性胃肠间质瘤和肾细胞癌晚期的推荐剂量: 50mg，每日1次，口服；服药4周，停药2周。6周为一周期。逐渐调整剂量至12.5mg/d。同用强效细胞色素酶P450抑制剂时应减量，同用强效细胞色素酶P450诱导剂时应加量。与食物同服或不同服均可。1. 心血管系统：可见高血压、左室功能障碍。
2. 代谢及内分泌系统：可见甲状腺功能减退(4%～36%)、肾上腺功能不全、高血钠、低血钾、促甲状腺素水平升高。
3. 呼吸系统：可见鼻出血、咯血、肺出血(包括致死性肺出血)。
4. 肌肉骨骼系统：可见肌痛(14%)。
5. 泌尿生殖系统：可见尿黄、血清肌酐异常、生殖器出血。
6. 肝脏：可出现肝功能试验异常。
7. 胃肠道：可出现严重胃肠道并发症，也可出现食欲缺乏(33%)、黏膜感染性疾病(29%)、味觉改变(21%)、口腔疼痛(6%)、齿龈出血、便秘、腹泻、胃肠道穿孔、脂酶水平升高、直肠出血、血清淀粉酶升高、上消化道出血、胰腺炎(罕见)。
8. 血液：可见中性粒细胞减少(53%)、淋巴细胞减少(38%)、血小板减少(38%)、贫血(26%)、出血(胃肠道间质瘤和转移性肾细胞癌患者中的发生率分别为18%和26%)、肿瘤出血(3%)。
9. 皮肤：可见皮肤变黄(30%)、手足综合征(14%)、皮疹(14%)、头发变色、甲下出血、伤口出血。其中头发和皮肤变色为可逆的。
10. 其他：可见衰弱(22%)、疲乏、发热。1. 与CYP3A4系强抑制剂(例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、印地那韦、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)同时应用时，可增加舒尼替尼浓度。葡萄柚也可增加舒尼替尼的血药浓度。如果必须与CYP3A4 强抑制剂同时应用，需要考虑降低本品剂量。
2. 与CYP3A4诱导剂(例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥、贯叶连翘)同时应用时，可降低舒尼替尼浓度。贯叶连翘可能会突然降低舒尼替尼的血药浓度，患者在接受舒尼替尼治疗时不能同时服用贯叶连翘。如果必须与CYP3A4 诱导剂同时应用，需要考虑增加本品剂量。
3. 对人肝微粒体和肝细胞CYP 亚型(CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5 和CYP4A9/11)的体外研究表明，舒尼替尼和其主要活性代谢物不会与依赖这些酶代谢的药物发生有临床意义的相互作用。1.最新靶向治疗药物，双通道、多靶点酪氨酸激酶抑制剂；
2.抑制癌细胞生长、阻断肿瘤生长所需血液和营养物质供给；
3.显著延长总体生存期、有效改善主客观症状和体征；
4.广泛用于肾细胞癌、胃肠间质瘤、肺癌、肝癌等实体瘤；
5.依从性好、不良反应轻、口服方便。Sunitinib (SU11248) 是一种多靶点 RTK 抑制剂，以VEGFR2(Flk-1)和PDGFRβ为靶点，IC50为80 nM 和 2 nM，对c-Kit也有抑制作用。Sunitinib 还是 IRE1α 的自磷酸化活性的剂量依赖性抑制剂。 舒尼替尼可诱导自噬和细胞凋亡。

Target	Value
FLT3 (Cell-free assay)
c-Kit (Cell-free assay)
PDGFRβ (Cell-free assay)	2 nM
VEGFR2 (Cell-free assay)	80 nM

Sunitinib能够有效抑制Kit 和FLT-3。 Sunitinib是VEGFR2 (Flk1) 和 PDGFRβ有效的ATP竞争性抑制剂，K _i 分别为9 nM 和8 nM，作用于VEGFR2和 PDGFR比作用于FGFR-1，EGFR，Cdk2，Met，IGFR-1，Abl，和src选择性高10倍多。在血清饥饿的表达VEGFR2 或PDGFRβ的NIH-3T3细胞中，Sunitinib抑制VEGF依赖性VEGFR2磷酸化和PDGF依赖性PDGFRβ磷酸化，IC50分别为10 nM和10 nM。对于过表达PDGFRβ或PDGFRα的NIH-3T3细胞，Sunitinib抑制VEGF对其诱导的增殖，IC50 分别为39 nM和69 nM。 Sunitinib抑制野生型FLT3，FLT3-ITD，和FLT3-Asp835磷酸化，IC50分别为250 nM，50 nM，和30 nM。Sunitinib抑制MV4;11 和OC1-AML5细胞的增殖，IC50分别为8 nM和14 nM，并以剂量依赖的方式诱导细胞凋亡。

与实质性，选择性抑制VEGFR2 或PDGFR在体内磷酸化与信号传导一致，Sunitinib (20-80 mg/kg/day)对各种肿瘤异种移植模型，包括HT-29，A431，Colo205，H-460，SF763T，C6，A375，或MDA-MB-435表现出广泛有效的剂量依赖性抗肿瘤活性。Sunitinib以80 mg/kg/day的剂量给药21天，导致8只小鼠中6只完全的肿瘤消退，并且在治疗结束后，110天的观察期内肿瘤不会再生。第二轮使用Sunitinib治疗依然能够有效抗肿瘤，但是不能完全恢复到第一轮治疗的情况。Sunitinib治疗导致肿瘤MVD显著下降，在SF763T神经胶质瘤中减少~40%。SU11248治疗导致表达荧光素酶的PC-3M异种移植物额外的肿瘤生长被完全抑制，尽管肿瘤大小没有减少。 在FLT3-ITD 骨髓移植模型中，Sunitinib治疗(20 mg/kg/day)显著抑制皮下MV4;11 (FLT3-ITD)异种移植物的生长，并延长生存。