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长春瑞滨

长春瑞滨为长春碱衍生物,作用近似长春新碱。1989年在法国首次上市,主要作用是与微管蛋白结合,因之使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍。长春瑞滨为周期特异药物。进入血后大部分(80%)与蛋白结合,96小时后降到50%。肾功能异常的病人可用此药。但因主要由胆道排出,所以有胆管阻塞的人应减量。

【别名】去甲长春花碱,失碳长春花碱,异长春花碱,长春烯碱,诺维本,盖诺,民诺宾,Navelbine,NVB,VNR。 

【制剂规格与pH值】 重酒石酸盐注射液:1mL∶10mg,1mL∶50mg,5mL∶50mg。pH(10mg/mL):3.0~4.5。 

【药理作用】
长春瑞滨为半合成的长春碱类化合物,为M期特异性药物,作用机制与长春新碱相似。主要是通过选择性阻滞有丝分裂细胞微管蛋白聚合形成微管又可诱导微管蛋白解聚,妨碍纺锤体微管,使细胞分裂停止于中期,而对神经细胞轴素的微管蛋白合成影响甚少。由于 NVB对轴索微管的亲和力较差,只有在高浓度时才对轴索有作用,因此神经毒性比其他长春碱类药物低,具有更大的治疗指数。 长春瑞滨的人体药代动力学研究表明,静脉给药后呈三室模型,分布容积较大,PPB可达50%~80%,血浆清除率高,终末清除相T1/2为40 h,组织分布较快,在组织中的浓度均明显高于长春新碱(VCR)、长春地辛(VDS)。血浆清除率为0.8 L/(kg· h),主要经胆道分泌,随粪便排泄,尿排泄占 10%~15%。疗效较高而神经系统不良反应少。

【用途】
长春瑞滨抗瘤谱广,临床上常用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌、卵巢癌、头颈部磷癌、白血病,另外对小细胞肺癌、结肠癌、脑瘤、恶性黑色素瘤等也有较强的抑制作用。

【合成长春瑞滨路线图】
一、脱水长春花碱-N6-氧化物(2)的制备
在干燥的反应瓶中,加入脱水长春花碱0.34g(0.43mmol)和无水二氯甲烷10ml,在氮气保护下,加入间氯过氧苯甲酸0.086g(0.56mmol)和二氯甲烷5ml的溶液。于室温搅拌,反应10min。将反应液倾入碳酸钠溶液3ml中,用氯仿50ml提取,用食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压回收溶剂,得剩余物(2)0.346g(100%)。

二、长春瑞宾(1)的合成
在干燥的反应瓶中,加入无水二氯甲烷2ml和(2)0.345g(0.42mmol),在氮气保护下,于0℃下加入三氟乙酸酐0.267ml(1.8mmol),保温搅拌2h。减压回收溶剂(不加热),将剩余物溶于四氢呋喃8ml中,加水0.03ml,室温反应1h。将反应液倾入饱和盐水中,用氯仿提取,盐水洗涤提取液至pH7,无水硫酸钠干燥。过滤,减压回收溶剂,剩余物通过柱层析纯化[洗脱剂:氯仿-甲醇(9:1)]得(1)0.09g(27%)和氮氧化物0.257g。
在另一反应瓶中,将氮氧化物溶于三氟乙酸0.08ml和四氢呋喃1.0ml的溶液,与过量的氰基硼氢化钠反应。用碳酸氢钠溶液中和,氯仿提取。粗品通过柱层析纯化[洗脱剂: 氯仿-甲醇(9:1)],得脱水长春花碱0.12g(35%)和其它异构体0.06g(18%)。
合成长春瑞滨路线图 

图1为实验室合成长春瑞滨路线图

【用法】
单药剂量为25~30 mg/ m2,1次/周。联合化疗通常为20~25 mg/m2 ,1次/周、连用2周、休息1周为 1周期。每次给药需用生理盐水50 ml 稀释后,并于短时间内(10~20 min)静脉输入,随后静脉冲入地塞米松5 mg,再给予充分的生理盐水静滴以减少药物对血管的刺激。 为避免静脉炎的发生,建议深静脉插管给药。

【适宜溶剂】
静注:溶于5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液,浓度为1.5~3mg/mL;静滴:溶于5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液,浓度为0.5~2mg/mL,滴毕用生理盐水或5%葡萄糖注射液100~125mL 静滴,冲洗静脉通道。

【给药速度】 静注:6~10min;静滴0.2~0.4h。

【不良反应】
①长春瑞滨的血液学毒性为剂量限制性,主要是白细胞减少,多在7d内恢复,对红细胞亦有一定的影响,血小板减少和贫血的发生率小于2%。
②神经毒性主要表现为腱反射减弱(约25%),偶有感觉异常,少数病人可有胃肠自主神经麻痹所致的便秘(17%~41%),麻痹性肠梗阻罕见, 2%~6%的病人有指(趾)麻木,但发生率远低于VCR和VDS。
③胃肠道反应的发生率小于10%。偶见恶心、呕吐、呼吸困难和支气管痉挛,往往在用药后数分钟或数小时内发生。脱发的发生率小于10%。
④长春瑞滨药物外渗到周围组织可引起灼痛、注射部位静脉炎、局部组织坏死、溃疡、蜂窝组织炎等可发生。
⑤骨髓抑制为剂量限制性毒性。用药后3~ 5天可发生暂时性骨髓抑制,通常可在10天内自然恢复,应注意防治感染。神经毒性可见。

【临床评价】
大量临床研究表明,长春瑞滨是治疗非小细胞肺癌和乳腺癌最有效的药物之一,单药有效率分别为14%~35%和30%~60%。与 DDP联合化疗治疗NSCLC及与多柔比星联合治疗乳腺癌,有效率可分别高达30%~50%和50%~77%。对卵巢癌、恶性淋巴瘤、头颈部癌、食管癌也有较好的疗效。

【稳定性】
避光冷藏,防止冷冻。稀释后溶液在室温或冷藏条件下24h内保持稳定。 PVC 器具对本品没有吸附作用。

【相互作用】
1,长春瑞滨与顺铂(虽体外可配伍)合用将增加粒细胞减少的发生率。
2,与紫杉醇合用宜注意对神经系统的毒性。
3,与奥美拉唑等抑制肝细胞P450 3A 的药物合用应警惕不良反应加剧。

【注意事项】
①妊娠、哺乳妇女禁用,肝功能不全患者减少剂量;
②此药对静脉有刺激性,静脉滴注时应避免漏于血管外,一旦药液外渗,应立即停止注药,局部冷敷并注射透明质酸酶。
③防治药液污染眼部,否则会引起剧烈的刺激及角膜溃疡。
④勿用碱性溶液稀释长春瑞滨。
⑤不能肌注、皮注或鞘内注射(鞘内注射曾有致死报道)。
⑥治疗必须在严密的血液学监测下进行,每次用药前必须进行血红蛋白含量、白细胞、中性粒细胞计数的测定,当中性粒细胞<2.0×109/L时应推迟用药。
⑦在联合用药时尤其要注意药物剂量的选择。用药期间禁止接种活疫苗。
⑧在进行放射治疗时禁用长春瑞滨。

【贮存】本品应置冰箱内(4℃),避光保存。

【配伍表】

长春瑞滨与其他药品配伍表
 

【参考资料】
〔l〕Mangeney p et a1.Tetrahedron,1979,35:2175.
〔2〕Andriamialisoa R Z et al.Tetrahedron,1980,36:3053
〔3〕http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB8761554.htm
〔4〕http://baike.baidu.com/view/6301791.htm
〔5〕张庆宪 主编.常用新药精汇手册.郑州:河南科学技术出版社.2009.第639-640页。
〔6〕周文,周序斌,韩文修 主编.最新药物手册> 第一章 化学治疗药 > 7.抗肿瘤药 > 长春瑞滨

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长春瑞滨2014/11/25 11:29:53
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