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法匹拉韦

法匹拉韦(favipiravir,商品名Avigan)是一种新型的RNA聚合酶抑制剂,由日本富山化工制药公司开发,2009年被日本富士胶卷控股公司收购,2014年3月在日本批准上市,用于治疗新型和复发型流感。它主要通过阻断病毒核酸复制的方法来抑制病毒增殖,在2014年抗击埃博拉病毒疫情的战役中,法国1例感染埃博拉病毒的女护士和西班牙1例染病护士均在服用法匹拉韦后痊愈。
法匹拉韦通过抑制与流感病毒复制相关的RNA聚合酶而显示抗病毒活性。临床前药效学显示它不仅对季节性流感病毒,而且对猪源性以及高致病性禽流感的各种流感病毒显示抗病毒活性,对现有的耐药细胞株未显示明显的交叉耐药性;和奥司他韦联合用药对流感病毒显示增效作用,临床研究显示,法匹拉韦和奥司他韦具有相似疗效,临床前毒理学仅在生殖毒性实验中发现雌性动物给予法匹拉韦导致初期胚胎死亡和胎儿致畸,因此,建议妊娠妇女和有可能妊娠的妇女原则上禁止使用法匹拉韦。它对多种亚型禽流感病毒有效,如H1N1、H5N1和H7N9型等,还能抑制其他病毒的转录,如沙粒病毒、黄热病毒、西尼罗河病、毒布尼亚病毒和手足口病毒等,还能有效抑制扎伊尔型埃博拉病毒RNA的复制(IC90为110 mol/L)。因此,它是疗效确切、安全性好的作用机制全新的抗病毒药物,具有良好的应用前景。

法匹拉韦的结构式
图1 法匹拉韦的结构式

【作用机制】
法匹拉韦能够选择性抑制与流感病毒复制相关的RNA聚合酶,是迄今为止作用机制全新的抗病毒药物,它可被宿主细胞酶磷酸核糖基化生成具有生物活性的法匹拉韦呋喃核糖基-5-三磷酸肌醇(法匹拉韦RTP),病毒RNA聚合酶错误的识别法匹拉韦RTP,使法匹拉韦RTP插入到病毒RNA链或与病毒RNA聚合酶结构域结合,从而阻碍病毒RNA链的复制和转录。

【药理作用】
1.体外抗流感病毒活性:法匹拉韦不仅对季节性流感病毒有效,而且对猪源性流感病毒,以及高致病性禽流感的各种流感病毒均显示抗病毒活性,并且对现有的耐药株未显示明显的交叉耐药性。它对季节性AB和C型流感病毒细胞株显示较强的抗病毒活性,半数有效剂量ED50为0.014~0.55 g/mL-1;对奥司他韦和金刚烷(金刚乙胺和金刚烷胺)耐药的A型H1N1和H3N2和B型季节性流感病毒的ED50值分别为0.03~0.79,0.07~0.94和0.09~0.83 g/mL-1;对2009年A型H1N1和H2N2新型流感病毒,A型H1N1和H4N2猪源性流感病毒,A型H5N1和H7N2高致病性禽流感病毒的ED50值为0.06~3.53 g/mL-1;对金刚烷耐药奥司他韦耐药扎那米韦耐药和对金刚烷奥司他韦和扎那米韦同时耐药株的ED50值分别为0.07~1.60,0.25~0.85,1.4和0.09~0.47 g g/mL-1。
2.体内抗病毒活性:法匹拉韦30mg/kg-1/d-1剂量给药5d对感染A型H3N2流感病毒的小鼠具有明显的治疗作用,33 mg/kg-1/d-1剂量给药5d使感染A型H5N1 禽流感病毒的小鼠全部存活(奥司他韦20 mg/kg-1/d-1剂量给药5d无治疗 效果,10 mg/kg-1/d-1剂量的暴露量与奥司他韦临床用量相当);法匹拉韦16 mg/kg-1/d-1剂量可抑制感染A型H3N2 流感病毒小鼠肺内90%的病毒;30 mg/kg-1/d-1剂量给药14d对感染A型H3N2病毒的免疫缺陷小鼠显示显著治疗效果,而奥司他韦20 mg/kg-1/d-1剂量给药14d无治疗作用另外,法匹拉韦30 mg/kg-1/d-1剂量在小鼠感染A型H1N1病毒和B型病毒后60或72h给药,或小鼠感染A型H5N1禽流感病毒120h后给药均显示显著抗病毒作用。
3.联合用药研究:体外研究显示,法匹拉韦和奥司他韦联合用药对A型H1N1流感病毒具有增效作用,体内对感染A型H1N1、 H3N2流感病毒和A型H5N1禽流感病毒的小鼠也具有增效作用
4.对病毒的耐药性:在法匹拉韦存在条件下将A型流感病毒进行传代,30代后A型流感病毒对法匹拉韦的敏感性未发生改变。

【药代动力学】
吸收和分布:口服吸收良好,0.5~1.0h达到最大血药浓度。法匹拉韦在0.3~30.0 g/mL-1浓度时与人血清蛋白结合率为53.4%~54.4%,并迅速分布于包括呼吸系统在内的全身组织。法匹拉韦的主要靶器官是造血组织、肝脏及睾丸。在人体内未见法匹拉韦的血浆药物动态有明显性别差异。
代谢:法匹拉韦(T705)主要在人肝胞浆中被醛氧化酶(AO)代谢为M1,一部分是通过黄嘌呤氧化酶(XO)代谢。法匹拉韦也可以葡醛酸化为M2。M1和M2是其主要失活的代谢产物。法匹拉韦通过核苷单磷酸化转为M4,M4可以在激酶作用下与法匹拉韦的核糖结合物M3互相转换,M3可以脱核糖转化为本药。M4可以进一步磷酸化为法匹拉韦的核苷双磷酸化物(T705-RDP,M5)和法匹拉韦的核苷三磷酸化物(T705-RTP,M6)。T705-RTP是法匹拉韦的活性代谢产物,具体如下图:

法匹拉韦的代谢途径
图2 法匹拉韦的代谢途径
排泄:法匹拉韦的排泄主要以氢化法匹拉韦经尿排出,原型药物排泄极少,胆汁排泄的参与度小。虽然法匹拉韦向人乳汁中的排泄不明,但在大鼠已证明其可在乳汁中排泄。本品可以进入精液。

【用途】
用于治疗流感时,仅用于其他的抗流感病毒药无效或效果不足的情况。

【药物相互作用】
1.与茶碱合用时,法匹拉韦血药浓度升高,可能出现药物不良反应;
2.法匹拉韦与泛昔洛韦和舒林酸合用时有可能降低这些药物的疗效,可能是由于法匹拉韦抑制醛氧化酶,从而使这些药物活性体的血中浓度下降所致;
3.法匹拉韦与瑞格列奈合用时,由于CYP2C8被抑制,使血中瑞格列奈血药浓度增高,有可能出现瑞格列奈的副作用;
4.法匹拉韦与吡嗪酰胺合用时,促进肾小管对尿酸的重吸收,使尿酸增高;吡嗪酰胺1.5g,qd,1200mg/400mg法匹拉韦每天2次给药时,吡嗪酰胺单独给药和两药并用的尿酸值分别为116 和139mg/L-1。
5.乙酰氨基酚合用:体外试验显示法匹拉韦抑制乙酰氨基酚的硫酸结合代谢,乙酰氨基酚与法匹拉韦的合用,乙酰氨基酚的血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)最大有可能上升到1.79倍。但因乙酰氨基酚发生肝损伤的血药浓度远高于正常剂量可能达到的血药浓度,因此认为即使与法匹拉韦合用,肝损伤的发生风险也极低。
6.与奥司他韦合用:法匹拉韦对奥司他韦脱酯活化的抑制作用很弱。在临床药理试验中,法匹拉韦与磷酸奥司他韦合用,对两药的血浆中浓度均未见影响
7.与转运蛋白的底物合用:体外试验证明法匹拉韦及其代谢产物M1都不是P-gp的底物,且对P-gp的抑制作用弱。

【注意事项】
1.在其他的抗流感病毒药无效或效果不足的情况下使用;
2.本品对细菌感染无治疗作用;
3.本品对青少年的使用数据不足。

 

 
【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB41519837.htm
[1] 魏娜等. 抗病毒新药法匹拉韦研究进展. 医药导报.2016,35(2):168-170.
[2] 王皖等. 法匹拉韦的合成. 国际药学研究杂志.2015,42(2):220-224.
[3] 赵旭等. 抗病毒药物-法匹拉韦. 临床药物治疗杂志.2015,13(4):16-20.
[4] 张涛等. 法匹拉韦的合成. 中国医药工业杂志. 2013, 44(9):841-843.
[5] 王欢等. 法匹拉韦的合成. 中国医药工业杂志. 2014, 45(11):1009-1012.

 

 

 

 

 

 

 

 

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