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盐酸阿霉素

急性白血病(acuteleukemia,AL)是一组高度异质性造血系统恶性肿瘤,其特征为大量的类似于淋巴母细胞的未成熟白细胞。这些细胞可以在血液、骨髓、淋巴结等器官中发现,其中急性淋巴细胞性白血病占儿童急性白血病的80%,发病率高峰在3-7岁之间,也可发生于成年人,占所有成年人白血病的20%。白血病细胞多药耐药(MDR)对多种化学结构和作用机制完全不同的化疗药物同时产生耐药,成为治愈白血病的最大障碍,用蒽环类如盐酸阿霉素和阿糖胞苷可使成人急性髓系白血病(AML)60%~80%完全缓解(CR);用长春新碱和泼尼松辅以蒽环类和环磷酰胺可使急性淋巴系白血病(ALL)80%以上CR。应用大剂量阿糖胞苷在内的巩固维持强化的缓解后治疗可使成人AL患者5年无病生存率(DFS)达20%~60%,但还有30%左右难治;CR后60%左右最终复发而不治,甚至造血干细胞移植后仍可复发,这部分病例目前归属于难治性白血病范围。
其中盐酸阿霉素属于蒽环类药物,具有抗癌谱广活性强疗效确切等优点,近年来临床研究发现其对脑胶质瘤亦具有较好的疗效。
盐酸阿霉素(ADM)熔点201-205℃。易溶于水,纯水溶液在4摄氏度时候密闭保存可以稳定存在超过1个月,加热后分解,溶于酒精溶液,溶于氯化钠等渗水溶液,微溶于无水甲醇。不溶于非极性有机溶剂,如丙酮、苯、氯仿、乙醚、酯类及其他有机溶剂。其为一种抗癌抗生素,结构中含有糖苷和蒽环,广泛用于治疗肿瘤疾病。临床研究表明,它对白血病骨肉瘤乳腺癌及小细胞肺癌具有很好的疗效,可穿透进入细胞与肿瘤细胞DNA交叉,联结,抑制DNA复制,并阻断RNA聚合酶的作用,抑制RNA的合成;其细胞毒作用与自由基形成,与肿瘤细胞膜结合和破快细胞膜有关,临床上用作抗肿瘤药物,科研上广泛应用于细胞培养或者大鼠肾病、心肌缺血等方面的造模材料。目前ADM临床主要用药方式为静脉注射,药效迅速,剂量准确,但其对血管刺激性大,一旦渗漏于血管外可引起化学性损伤轻则使局部红、肿疼,痛重者造成局部软组织坏死溃疡形成,降低药物浓度可以降低药物的刺激性及化疗药物对静脉损伤的危险性。

盐酸阿霉素的结构式
图1为盐酸阿霉素的结构式

性状
本品为橙红色疏松块状物或粉末,易溶于水。本品能与葡萄糖氯化钠输液配伍,也能与某些抗肿瘤药物合并使用。

药理作用
阿霉素具有较强的抗肿瘤作用,因其结构中既含有脂溶性的蒽环配基,又有水溶性的柔红糖胺;并有酸性酚羟基和碱性氨基。作为一种周期非特异性抗癌化疗药物,本品对各期细胞均有作用,但对S期的早期最为敏感,M期次之,而对G1、S和G2期有延缓作用。其作用机制在于可直接作用于DNA,插入DNA的双螺旋链,使后者解开,改变DNA的模板性质,抑制DNA聚合酶从而既抑制DNA,也抑制RNA合成。此外,本品具形成超氧基自由基的功能,并有特殊破坏细胞膜结构和功能的作用。
本品有强烈的细胞毒性作用,在动物中有致癌作用,在人体也有潜在的致突变和致癌作用。本品对动物生殖功能有明显影响,但在人类,其抑制作用较大白鼠实验大为减轻。

药代动力学
本品静脉给药注射后与血浆蛋白结合率很低,迅速分布于心、肾、肝、脾、肺组织中,但不能透过血脑屏障。主要在肝内代谢,经胆汁排泄,50%以原形排出、23%以具活性的阿霉素代谢物阿霉醇排出,在6小时内仅5%~10%从尿液中排泄。阿霉素的清除曲线是多相的,其三相半衰期(t1/2)分别为0.5、3小时和40~50小时。

适应症
适用于急性白血病(淋巴细胞性和粒细胞性)、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌(小细胞和非小细胞肺癌)、卵巢癌、骨及软组织肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。

联合用药
1.ABVD(阿霉素、博来霉素、长春新碱和达卡巴嗪),主要用于霍奇金淋巴瘤;
2.CAF(环磷酰胺、阿霉素和氟尿嘧啶),主要用于乳腺癌;
3.CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松),主要用于非霍奇金淋巴瘤;
4.FAM(氟尿嘧啶,阿霉素和丝裂霉素),主要用于胃癌;
5.AC(阿霉素和阿糖胞苷),主要用于成人急性髓细胞性白血病;
6.AOP(阿霉素、长春新碱和泼尼松),主要用于淋巴母细胞型急性白血病的诱导缓解;
7.ACP(阿霉素、环磷酰胺和顺铂),主要用于卵巢癌和肺癌以及头颈部癌、膀胱癌等;
8.COAD(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和达卡巴嗪),主要用于软组织肉瘤和成骨肉瘤;
9.CAO(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱)主要用于小细胞肺癌。

不良反应
1.骨髓抑制:为阿霉素的主要副作用。白细胞约于用药后10~14日下降至最低点,大多在三周内逐渐恢复至正常水平,贫血和血小板减少一般不严重。
2.心脏毒性:可出现一过性心电图改变,表现为室上性心动过速、室性期前收缩及ST-T改变,一般不影响治疗,少数患者可出现延迟性进行性心肌病变,表现为急性充血性心力衰竭,与累计剂量密切相关,大多出现在总量>400mg /m2的患者,这些情况偶尔可突然发生而常规心电图无异常迹象,阿霉素引起的心脏病变多出现在停药后1~6个月,心脏毒性可因联合应用其他药物加重。
3.消化道反应:表现为食欲减退、恶心、呕吐,也可有口腔黏膜红斑、溃疡及食道炎、胃炎。
4.脱发:发生率在90%以上,一般停药1~2个月可恢复生长。
5.局部反应:如注射处药物外渗可引起组织溃疡和坏死。药物浓度过高引起静脉炎。
6.其他:少数患者有发热、出血性红斑、肝功能异常与蛋白尿、甲床部位出现色素沉着、指甲松离,在原先放射野可出现皮肤发红或色素沉着。个别患者出现荨麻疹、过敏反应、结膜炎、流泪。此外阿霉素还可增加放疗和一些抗癌药毒性。
7.白血病和恶性淋巴瘤患者应用本品时,特别是初次用阿霉素者,可因瘤细胞大量破坏引起高尿酸血症,而致关节疼痛或肾功能损害。

药物相互作用
1.各种骨髓抑制细胞毒药物特别是亚硝脲类、大剂量环磷酰胺或甲氨蝶呤、丝裂霉素或放射治疗,如与阿霉素同用,后者一次量与总剂量均应酌减。
2.阿霉素如与链佐星(streptozotocin)同用,后者可延长阿霉素的半衰期,因此前者剂量应予酌减。
3.任何可能导致肝脏损害的药物如与本品同用,可增加阿霉素的肝毒性;与阿糖胞苷同用可导致坏死性结肠炎;与肝素、头孢菌素等混合应用易产生沉淀。
4.本品与柔红霉素呈交叉耐药性。与甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氮芥、丝裂霉素、博来霉素、环磷酰胺以及亚硝脲类等则不呈交叉耐药性,且与环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、顺铂以及亚硝脲类药物同用,有不同程度的协同作用。
5.用药期间慎用活病毒疫苗接种。

注意事项
1.本品的肾排泄虽较少,但在用药后1~2日内可出现红色尿,一般都在2日后消失。肾功能不全者用本品后要警惕高尿酸血症的出现;痛风患者,如应用阿霉素,别嘌醇用量要相应增加。
2.少数患者用药后可引起黄疸或其他肝功能损害,有肝功能不全者,用量应予酌减。
3.用药期间需检查:用药前后要测定心脏功能、监测心电图、超声心动图、血清酶学和其他心肌功能试验; 随访检查周围血象(每周至少1次)和肝功能试验; 应经常查看有无口腔溃疡、腹泻以及黄疸等情况,应劝病人多饮水以减少高尿酸血症的可能,必要时检查血清尿酸或肾功能。
4.过去曾用过足量柔红霉素、表柔比星及本品者不能再用。
5.本品可用于浆膜腔内给药和膀胱灌注,但不能用于鞘内注射。
6.在进行纵隔或胸腔放疗期间禁用本品,以往接受过纵隔放射治疗者,阿霉素的每次用量和总剂量亦应酌减。
7.外渗后可引起局部组织坏死,需确定静脉通畅后才能给药。

禁忌
1.周围血象中白细胞低于3500/m l或血小板低于5万/m l患者禁用。
2.明显感染或发热、恶液质、失水、电解质或酸碱平衡失调患者禁用。
3.胃肠道梗阻、明显黄疸或肝功能损害患者禁用。
4.心肺功能失代偿患者、水痘或带状疱疹患者禁用。
5.曾用其他抗肿瘤药物或放射治疗已引起骨髓抑制的病人禁用。
6.严重心脏病患者禁用。
7.孕妇及哺乳期妇女禁用。

孕妇及哺乳期妇女用药
本品能透过胎盘,有引致流产的可能,因此严禁在妊娠初期的3个月内应用阿霉素。妊娠期妇女用本品后,对胎儿的毒性反应有时可长达数年后才出现,哺乳期妇女禁用。

柔红霉素是一种强效的抗白血病制剂。作用机制与该药可与DNA结合及抑制核酸合成有关。柔红霉素同样具有中等的抗菌活性及某些免疫抑制活性。临床上主要用于急性粒细胞性白血病:无论是单一使用柔红霉素或者与其它抗肿瘤药物合用,柔红霉素均适用于治疗该病的各个分期。亦用于治疗早幼粒性白血病;急性淋巴细胞性白血病:用柔红霉素治疗该病,缓解率很高,但由于其副作用大及尚有其它有效治疗方法,故柔红霉素只适用于那些对其它药物已产生耐药的病例。在急淋急性期联合使用柔红霉素,强的松和长春新碱已证实十分成功;其他肿瘤:已观察到柔红霉素对神经母细胞瘤及横纹肌肉瘤有良好的疗效。
柔红霉素的LD50对于小鼠、大鼠和狗分别为17.3-20.0mg/kg、13.0、15.0mg/kg和5.0mg/kg。单次给药后主要靶器官为血液淋巴细胞生成系统和消化道,特别是狗的消化道。兔、狗和猴进行重复给药后的毒性研究表明,柔红霉素在这些物种的主要靶器官为血液淋巴生成系统,胃肠道,肾,肝脏和生殖器官。亚急性和心脏毒性研究表明柔红霉素对所有实验动物均有心脏毒性。大多数体内和体外实验表明柔红霉素具有基因毒性,生殖器官毒性,对大鼠和兔有胚胎毒性及对大鼠的致畸作用。没有关于动物出生前后时期使用柔红霉素的信息以及该化合物是否随乳汁排泄。与其它蒽环类抗生素和细胞毒类药物一样,对大鼠有致癌性。毒性研究表明,该药物的溢出会导致组织坏死。

【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB0110633.htm
[1] 李冬云等.难治性急性白血病研究现状与进展.中国科技论文在线。
[2] 王丛瑶等. 盐酸阿霉素壳聚糖纳米粒大鼠鼻腔给药的脑内药动学研究. 中国药理学通报. 2012l,28(7) :994~999。
[3] 王丹等. 盐酸阿霉素不同给药方式对静脉损伤的实验研究. 护理学杂志. 2015,30(16):56-58。
[4] 熊雯等. 盐酸阿霉素及其脂质体在大鼠体内的相关药动学参数比较.华西药学杂志.2004,19(2):97-99。
[5] 李妮妮等. 盐酸阿霉素及其制剂的荧光分析.应用化工。2015,4(1):178-180。
[6] 注射用盐酸阿霉素说明书。
[7] 注射用盐酸柔红霉素说明书。

 

 

 

 

 

 

 

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