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人胰岛素

在胰岛素发明之前,糖尿病一直没有有效的治疗药物,这成为当时医学界棘手的难题之一。直到1921年,Banting和Best从狗的胰腺中首次成功提取胰岛素,使糖尿病的治疗成为可能。1923年末,胰岛素开始应用于临床。动物胰岛素应用于临床后,不断有人提出人胰岛素可能的优越性,认为它对人是生理性激素,可能没有免疫原性。有人证明(Berson,1961年),注射动物胰岛素所产生的胰岛素抗体有的不结合人胰岛素,说明动物胰岛素与人胰岛素的免疫原性不尽相同。
1960年Nicol和Smith及1963年Mirsk等用经典的提取方法,从人尸体胰脏中首次获得少量的人胰岛素。用它作化学分析,首次得到了人胰岛素的氨基酸组成,发现人胰岛素与动物胰岛素有差别。这种人胰岛素用来建立了WHO的第1免疫标准(1975年),作了药代试验(Deckert,1972年)和少量临床验证。但由于原料来源有限,不可能形成批量生产,只有研究价值。用化学方法(Sieber,1974年)也成功地合成了人胰岛素,作了许多研究,但代价太高,也只有学术价值,没有药用的实际意义。直到20世纪80年代基因工程/重组DNA技术的发展使生物合成重组人胰岛素的生产成为可能。自此,人胰岛素突破了数量和质量的限制,在临床得到日益广泛的应用。
通过基因重组工程将携带人胰岛素基因的质粒导入酵母菌表达,科学家们研制生产出了人胰岛素,其氨基酸序列与人体自身分泌的胰岛素完全一致,同时具有完好的三维空间结构,之后通过离子交换层析和高压液相层析等分离纯化技术清除杂质,因此人胰岛素在疗效和安全性等方面都体现出了明显的优势。
生物合成人胰岛素问世后,曾作过大量的药物学、药效学、免疫学及临床研究,发现它的吸收比动物胰岛素快,免疫原性极低,纯度达到中组分胰岛素标准。人胰岛素原的含量<1×10-6(1ppm),不含胰多肽、胰高血糖素、血管活性肠肽及生长抑素等存在于胰腺中的激素。细菌蛋白含量<4×10-6(1ppm),用放射免疫法在受药者血中测不到相应的抗体。故生物合成人胰岛素是一种安全有效的药物。只有个别受药人发生局部过敏反应的报道。在美国,目前这种胰岛素的销售量已超过90%。1992年已在65个国家注册销售,1992年在我国销售的Novo-Nordisk胰岛素全部为生物合成人胰岛素,人胰岛素完全取代动物胰岛素只是时间问题。
在糖尿病的用药选择中胰岛素治疗占有重要地位。目前在1型糖尿病治疗过程中,首推注射人胰岛素,例如中性鱼精蛋白锌胰岛素(Neutral protamine hagedorn,NPH);在2型糖尿病治疗过程中,在口服降糖药不能控制糖化血红蛋白(HbA1c)水平时,也需要及时采用胰岛素注射治疗方案。

精蛋白生物合成人胰岛素
制剂规格 3mL∶300IU(笔芯)。为可溶性中性胰岛素和低精蛋白锌胰岛素混悬液(NPH)的混合物。
[药理作用及应用]5
本品活性成分为以基因重组技术,利用酵母生产的生物合成人胰岛素。1IU 相当于0.035mg 无水人胰岛素。
[用法用量]
本品为双时相胰岛素制剂,包含短效胰岛素和中效胰岛素。需快速起效并使效应持久时,通常一日给药1~2次。用量:按病情个体化,0.3~1IU/(kg.d)。当青春期或肥胖患者存在胰岛素抵抗时,用量可能较大。而患者体内存在残余的胰岛素分泌时,用量可能较少。治疗中需密切关注血糖水平,以调整注射用量。注射后30min 内,必须进餐。感染发热患者常需加大用量。肝肾功能不全时则相反。
[稳定性]
本品为白色或类白色混悬液,振荡后可均匀分散。镜检晶体呈棒状,晶体大小为1~ 20μm。本品在开封前应冷藏2~8℃冰箱中,勿冷冻。开封后室温下可存放6周(不超过30℃)。
应在包装盒内避光保存,勿过热及避免阳光直射。
[不良反应]
有过敏性反应、低血糖反应、胰岛素抵抗、注射部位脂肪萎缩等。其他偶见过敏性反应(皮疹、瘙痒、出汗、血管神经性水肿、呼吸困难、心悸、血压下降甚至昏厥等)。神经系统异常偶见外周神经病、急性神经痛、屈光异常(一过性)、视网膜病变。水肿亦偶有发生。
[禁忌/慎用证]
对本品成分过敏者禁用。未排除低血糖者慎用。
[注意事项]
本品常与专用的胰岛素注射笔配合使用。胰岛素注射笔的正确使用方法:胰岛素笔芯(内装混悬液)应与配套的注射器和针头一起使用;注射前必须把混悬液充分摇匀,为此应手持笔芯(或注射笔)前臂呈9°上下摇动,使笔芯内的玻璃珠向两端迅速滚动20~30次;临注射前,再重复以上动作10次,使笔芯内的药液呈均匀的白色混悬体方可注射;确保针头以 45°刺入皮下脂肪层,在3~10s 推注完毕后,针头应在皮下停留至少6s 才拔出,以确保药液不从针孔反流。每次注射后都应卸下针头,避免温度变化时药液从针头漏出及空气进入笔芯内形成气泡。正在使用的注射系统不必存放于冰箱,但在室温过高(超过30℃)时例外,但再次使用时应需使本品恢复至30℃左右。

胰岛素类似物
目前糖尿病基础治疗方案为推注人胰岛素(主要是NPH),但是随着基因重组技术的发展,能模拟人体胰岛素自然释放过程的胰岛素类似物逐渐用于临床治疗中。目前已用于临床的胰岛素类似物包括长效胰岛素类似物,如地特胰岛素(Insulin detemir,IDet)和甘精胰岛素(Insulin glargine,IGlar);短效胰岛素类似物,如门冬胰岛素(Insulin aspart,IAsp)和赖脯胰岛素(Insulinlispro,ILis)。胰岛素类似物与人胰岛素相比有其优势,也存在一些劣势。总体上来说,胰岛素类似物优势主要表现为能降低重症低血糖或夜间低血糖发生的风险。但是,胰岛素类似物的治疗成本,尤其是药品价格要比人胰岛素高出许多。

【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB7336087.htm
[1] 崔庆荣 主编.糖尿病药物手册.兰州:兰州大学出版社.2004.第67-68-69.
[2] 母义明等. 人胰岛素和动物胰岛素的临床使用专家意见.指南与共识.2014,11(15):8-10.
[3] 生物合成人胰岛素注射液说明书.
[4] 唐镜波 主编.452种注射剂安全应用与配伍.郑州:河南科学技术出版社.2014.
[5] 马爱霞等. 胰岛素类似物与人胰岛素治疗糖尿病的药物经济学评价. 中国药房.2014,25(2):97-103.

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人胰岛素2016/5/5 18:07:26
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