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拉坦前列腺素

拉坦前列腺素又称适利达,是前列腺素(PGF2α)的类似物,与FP前列腺素受体结合,通过增加房水的葡萄膜巩膜外流降低眼压。用于开角型青光眼及高眼压症。

拉坦前列腺素是以异丙酯为存在形式的前体药物,它通过角膜被吸收,在酯酶的作用下水解成具有生物活性的酸的形式,以增加房水的巩膜色素膜外流达到降低眼内压。它因能逐渐改变眼的颜色,而被作为治疗开角型青光眼的二线药物。

【抗青光眼药物分类】
按药物的化学性质和药理特性,抗青光眼药物可分七大类:
(1)拟副交感神经药: 包括胆碱能药,如毛果芸香碱和卡巴胆碱。胆碱酯酶抑制剂,包括可逆性类,如毒扁豆碱;不可逆性类,如碘化磷。
(2)肾上腺素能激动药,如肾上腺素,常用地匹福林通过降低小梁网房水流出阻力、增加葡萄膜巩膜途径房水外流,可单独或联合用药。
(3)肾上腺素能阻滞药,分α受体阻滞剂如胸腺氧胺,β受体阻滞剂如噻吗洛尔。最常用的降眼压眼液,噻吗洛尔、倍他洛尔、美替洛尔、左布诺洛尔、卡替洛尔等眼液,通过阻断睫状体无色素上皮细胞上的β肾上腺素能受体来减少房水生成。2次/日严重心血管系统及呼吸系统疾病病人禁用。
(4)碳酸酐酶抑制剂:有杜塞酰胺、乙酰唑胺、布林佐胺,通过抑制睫状体五色素上皮细胞内的碳酸酐酶来减少房水生成,2~3次/日,可单独或联合用药。
(5)高渗脱水剂:可选用山梨醇、甘露醇、速尿,通过浓缩玻璃体,减少眼内容量及后房压力而降低眼压。最常用20%甘露醇1.0~1.5 g/(kg·日)快速静脉滴注,每日1~2次,两次之间至少间隔6小时。
(6)前列腺素衍生物:有拉坦前列素、拉坦前列腺素、乌诺前列素、曲伏前列素、贝美前列素等,通过降解睫状体肌间隙的胶原结缔组织来增加葡萄膜巩膜途径房水引流,许多国家列为首选降眼压药物。1次/每晚。
(7)全身用药:碳酸苷酶抑制剂通过抑制房水生成来降低眼压。常用药物有乙酸唑胺(醋氮酰胺),250~500 mg,每日2~3次,或双氯非那胺25~50 mg,每日2~3次。有磺胺过敏史者忌用,长期使用应注意补钾。为减少全身副作用,可选用碳酸苷酶抑制剂眼液如布林佐胺或杜塞酰胺眼液点眼,2~3次/日。

【抗青光眼药物作用机制】
1. 拟副交感神经药 如: 毛果芸香碱、卡巴胆碱、毒扁豆碱、碘化磷。
(1) 胆碱能药: 如: 毛果芸香碱、卡巴胆碱。通过直接刺激位于瞳孔括约肌、睫状体及分泌腺上的毒蕈碱受体而起作用。如毛果芸香碱通过收缩瞳孔括约肌,使周边虹膜离开房角前壁,开放房角,增加房水排出。同时本品还通过收缩睫状肌的纵行纤维,增加巩膜突的张力,使小梁网间隙开放,房水引流阻力减小,增加房水排出,降低眼压。
(2) 胆碱酯酶抑制剂: 如: 毒扁豆碱、碘化磷。通过抑制胆碱酯酶,使乙酰胆碱不被水解,发挥类似乙酰胆碱的作用。根据对胆碱酯酶的不同作用方式,这类药物又可分为可逆性、不可逆性。可逆性类不破坏胆碱酯酶,与酶结合形成易于解离的复合物,经过一段时间后释放出胆碱酯酶恢复其活性,用于降低眼压的如毒扁豆碱;不可逆性类与胆碱酯酶结合牢固,使酶老化失去活化能力,如碘化磷。
2. 肾上腺素能激动药 如: 肾上腺素、阿可乐定、溴莫尼定、地匹福林、去氧肾上腺素、沙丁胺醇、异克舒令、芐丙酚胺、可乐定。作用于α、β受体抑制房水分泌,改善房水排泄率,增加小梁通透性。
3. 肾上腺素能阻滞药 如: 胸腺氧胺、噻吗洛尔、左布诺洛尔、卡替洛尔、倍他洛尔、美替洛尔、苯呋洛尔。阻断肾上腺素能神经递质或阻断外源性拟肾上腺素药与受体结合,从而产生抗肾上腺素的作用。分α受体阻滞剂如胸腺氧胺,β受体阻滞剂如噻吗洛尔。
4. 碳酸酐酶抑制药 如: 乙酰唑胺、醋甲唑胺、双氯非那胺、多佐胺、布林佐胺。碳酸酐酶抑制剂(carbonic anhydrase inhibitors,CAIS)为全身用药,通过直接抑制睫状体上皮细胞的碳酸酐酶而减少房水生成,从而降低眼压,在治疗各型青光眼方面有显著疗效。
5. 高渗脱水剂 如: 甘露醇、甘油、异山梨醇、尿素、甘油-抗坏血酸钠、甘油-山梨醇溶液、甘油-甘露醇、甘油-盐水、高渗葡萄糖。全身应用高渗剂时,可使血浆渗透压骤然升高,眼内组织处于相对低渗状态。升高的血浆渗透压使血浆与眼内组织特别是房水和玻璃体之间形成渗透梯度,因而从眼内将水分吸出。当梯度增加时,眼压下降,剂量越大,给药速度快,因梯度增加而降低的眼压越多。
6. 前列腺素类似物 如:拉坦前列素、拉坦前列腺素、曲伏前列素、贝美前列素。前列腺素类PGF2α是一种新型的局部抗青光眼药物,其作用机制是前列腺素衍生物通过作用于睫状肌和巩膜-葡萄膜通道的基质金属蛋白酶,造成睫状肌松弛,肌间隙增宽;同时基质金属蛋白酶活性增加,也减少了房水外流的阻力,导致房水经巩膜-葡萄膜通道的外流增加而降低眼压。
PGF2α是通过增加葡萄膜巩膜房水的外引流作用而降低眼压,这点与其他抗青光眼类药物的作用机制不同。因此,可与其他抗青光眼类药物产生潜在的叠加效应。PGF2α可以在乙酰唑胺、噻吗洛尔、毛果芸香碱(匹罗卡品)等已有降眼压作用的基础上进一步显著地降低眼压。PGF2α还可进一步降低已接受最大可耐受剂量的难治性青光眼的眼压。

【药理毒理】
拉坦前列腺素
活性成份拉坦前列素为前列腺素F2α的类似物,是一种选择性前列腺素FP受体激动剂,能通过增加房水流出而降低眼压。在人类,降低眼压约从给药后3-4小时开始,8-12小时达到最大作用。降眼压作用至少可维持24小时。动物和人类的研究均显示药物主要作用机制为增加房水的葡萄膜巩膜旁道流出,虽然在人类也有报道增加了房水流出的便利度(减少引流阻力)。关键性临床研究证明适利达单药治疗有效。虽然未进行明确的联合用药临床研究,但一项为期3个月的研究显示拉坦前列素与β-肾上腺素阻断剂(噻吗洛尔)合用有效。短期研究(1或2周)显示拉坦前列素与肾上腺素激动剂(dipivalylepinephrine),口服碳酸酐酶抑制剂(乙酰唑2胺)合用效果叠加,与胆碱激动剂(毛果芸香碱)合用效果至少部分叠加。临床研究还显示拉坦前列素对房水的产生无明显影响,对血液-房水屏障无任何作用按临床剂量使用以及在猴子的研究中,拉坦前列素对眼内的血循环无影响或影响可忽略不计。但局部用药可能发生轻至中度的结膜或巩膜充血。行囊外晶体摘除的猴子长期使用拉坦前列素,用荧光血管造影术确定不会影响视网膜血管。拉坦前列素短期治疗不会引起后房人工晶体荧光素渗漏。临床治疗剂量的拉坦前列素对心血管或呼吸系统未发现有明显的药理作用。用数种动物进行了拉坦前列素的眼部和全身毒性作用研究。总的来说,拉坦前列素可很好地耐受,安全范围很大,临床眼用剂量和全身毒性剂量至少相差1000倍。未经麻醉的猴子静脉注射高剂量拉坦前列素(约为临床剂量/公斤体重的100倍),观察到呼吸频率增加,可能反映了短暂的支气管收缩。动物试验中未发现拉坦前列素有致敏性的特性。在家兔和猴子,拉坦前列素剂量达100mcg/眼/天时也未观察到眼部毒性作用(临床剂量为1.5mcg/眼/天)。但拉坦前列素引起猴子虹膜色素增加。色素增加的机制似乎是刺激了虹膜黑素细胞内黑色素的产生,但未观察到增殖性改变。虹膜色素改变可能是永久性的。在长期眼毒性研究中,给予拉坦前列素6mcg/眼/天还引起睑裂加大,该作用可逆并只在剂量高于临床剂量时发生。这一作用在人类未观察到。拉坦前列素在细菌突变逆转试验,小鼠淋巴瘤的基因突变试验和小鼠微核试验中均呈阴性。体外人淋巴细胞试验中观察到染色体异常。前列腺素F2α,一种正常情况下存在的前列腺素,也观察到类似作用,表明该作用为这一类物质所共有。关于致突变试验,进行了大鼠体内和体外的不定期DNA合成研究,结果呈阴性,表明拉坦前列腺素无致突变作用。小鼠和大鼠的致癌试验也呈阴性。3动物试验中未发现拉坦前列素对雄性和雌性生育力有任何影响。在大鼠胚胎毒性研究中,拉坦前列素静脉给药剂量5,50和250mcg/kg/天未观察到任何胚胎毒性。但在家兔,拉坦前列素剂量5mcg/kg/天或以上时可引起胚胎死亡。剂量5mcg/kg/天(约为临床剂量的100倍)可引起明显的胚胎胎儿毒性,表现为晚期吸收和流产发生率增加以及胎儿重量降低。未发现任何致畸作用。

【药代动力学】
拉坦前列腺素(分子量432.58)为异丙酯化的前药,无活性。当水解转化为拉坦前列素酸以后具有生物活性。前药可通过角膜很好地吸收,进入房水的药物在透过角膜时已全部被水解。人体研究显示房水中药物峰浓度在局部用药后约2小时达到。猴子局部用药后,拉坦前列素先分布于前房,结膜和眼睑,只有很少量的药物到达眼后房。拉坦前列素酸在眼内几乎没有代谢。代谢主要发生在肝脏。人血浆中半衰期为17分钟。主要代谢产物1,2-二去甲和1,2,3,4-四去甲代谢物在动物试验中没有或仅有微弱的生物活性,且主要从尿中排泻。

【适应症】
拉坦前列腺素主要用于开角型青光眼和高眼压症,以及各种眼内压增高的情况,尤其适用于对其他降眼压的药物不能耐受或疗效不好的开角型青光眼和高眼压患者。本品的降压效果与噻吗洛尔相当或较好。据临床研究报告,约7%的患者在接受本品治疗6个月后出现眼睛颜色的变化,16%的患者在用本品12个月后出现该现象。由于虹膜棕色素的增加发展较慢,在用药几个月至几年内都可能觉察不到,且据报告这种颜色的改变可能是永久的,所以应对用本品的患者进行跟踪检查。如果色素不断增加,要视具体情况停药。还应告诉患者,当他的一只眼睛接受治疗时所引起的颜色变化可能使两只眼睛颜色不一致。个别的出现虹膜呈混合色,较典型的有蓝棕色、灰棕色、绿棕色或黄棕色。拉坦前列素对血-房水屏障没有明显影响,长期应用是安全有效的。

【用法和用量】成人推荐剂量(包括老年人):每次一滴,每天一次,滴于患眼。晚间使用效果最好。适利达不可超过每天使用一次,因为用药次数增加会削弱降眼压效果。如果忘记用药,在下次用药时仍应按常规用药。如果还需使用其他眼用药物,至少应间隔5分钟用药。在人类,眼压下降始于用药后约3-4小时,8-12小时达到最大降眼压效果。降眼压作用可维持至少24小时。

【不良反应】
适利达滴眼液可引起虹膜的棕色色素加深,在虹膜混合色病人尤其明显(如蓝-棕色,灰-棕色,绿-棕色,黄-棕色),这是由于虹膜基底的黑素细胞中黑色素含量增加。根据连续摄影获得的证据,在为期12个月的临床试验中有16%的病人可观察到这一作用。其中绿-棕和黄-棕混合色病人虹膜发生率最高,约50%。虹膜颜色变化的发生缓慢且可能在数月至数年间不被注意到。在临床试验中,虹膜颜色变化不伴有任何症状或病理改变。停止治疗后虹膜棕色色素不会进一步加深,但已发生的颜色改变可能是永久性的。在为期两年的临床试验中,发现眼睛纯蓝,灰,绿或棕色虹膜的病人颜色改变罕见(参见[注意事项])。约13%的病人眼睛有轻微异物感。长期治疗的病人约10%有轻度结膜充血,约1%有中度结膜充血。眶周水肿有报道。约8%的病人发现短暂性上皮点状侵蚀,但绝大多数无症状。症状性角膜水肿和侵蚀有报道。适利达可能引起眼睫毛变深,变粗和变长。但眼睑皮肤变深很少报道。适利达治疗出现黄斑水肿仅有很少报道,且主要发生在无晶状体病人和人工晶体伴后房晶体囊袋撕裂或植入前房人工晶体的病人,或者已知有黄斑囊样水肿危险因素的病人(如糖尿病性视网膜病和视网膜静脉闭塞)。适利达与不能解释的黄斑水肿间的相关性不能排除(参见[注意事项])。虹膜炎/葡萄膜炎病例罕见报道,且其中大多数病人伴有倾向于发生虹膜炎/葡萄膜炎的因素。哮喘,哮喘加重和呼吸困难罕见报道。哮喘病人使用适利达仅有有限经验,但在临床研究中少量的用激素或非激素治疗的中度哮喘病人,未发现拉坦前列素对肺功能有影响。重度哮喘或脆弱哮喘(brittle)患者使用适利达尚无经验,所以在获得足够经验以前,这些病人使用适利达应谨慎。适利达治疗期间不明原因的皮疹罕见报道。

【禁忌】1.已知对适利达滴眼液中任何成份过敏者。2.角膜接触镜(隐形眼镜)佩戴者。

【注意事项】
适利达可能会增加虹膜棕色色素的数量而逐渐引起眼睛颜色改变。决定治疗前应告知病人眼睛颜色改变的可能性。单侧治疗可导致永久性的眼睛不对称。眼睛颜色改变是由于虹膜基底的黑素细胞中黑色素含量增加,这在虹膜混合颜色的病人尤为明显,即蓝-棕,灰-棕,黄-棕和绿-棕混合色。典型的瞳孔周围棕色色素沉着呈向心性向四周分布,但整个虹膜或部分虹膜呈更深的棕色。根据连续摄影获得的证据,在为期12个月的长期用药临床研究中有约16%的病人发生眼睛颜色改变。绿-棕和黄-棕混合色眼病人发生率最高约50%。纯蓝色,灰色,绿色或棕色眼的病人,在为期2年的长期治疗临床研究中颜色改变罕见。虹膜颜色改变发生缓慢且可能在数月至数年间不被注意到。在临床研究及至今的临床使用中,这种改变不伴有任何症状或病理改变。停药后虹膜棕色色素不会再进一步加深,但已发生的改变可能是永久性的。治疗不会影响虹膜的痣或斑点。至今尚无适利达治疗2年以上的临床资料。小梁网或前房其它部位色素积聚未在临床研究中观察到,但在获得进一步的有关虹膜色素沉着的长期用药经验以前,病人应定期检查,并应根据临床情况,若继发虹膜色素沉着增加可能需停止治疗。适利达在发生虹膜色素沉着以后继续治疗的效果如何尚不清楚。目前尚无适利达用于炎性眼睛,炎症,新生血管,先天性青光眼的经验,而用于植入人工晶体的开角型青光眼和色素性青光眼仅有有限经验。适利达对瞳孔无作用或仅有很小作用,但适利达对闭角型青光眼的急性发作无经验。所以,在获得更多经验以前,建议适利达用于以上情况时应小心。无晶状体病人,人工晶体后房囊袋撕裂的病人,植入前房人工晶体的病人,或已知有发生黄斑囊样水肿危险因素的病人建议慎用适利达(参见[孕妇及哺乳期妇女用药]孕妇:本品对人类妊娠安全性的影响尚未建立,但它对妊娠过程可能存在潜在的药理学影响,所以,孕妇不应使用适利达滴眼液。哺乳期:拉坦前列素及其代谢物可能会进入乳汁,故哺乳妇女不应使用适利达,或者停止哺乳。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
【儿童用药】儿童用药的安全性与有效性尚未建立。本品不推荐用于儿童。
【老年患者用药】 参见[用法用量]。
【药物相互作用】 尚不明确。
【药物过量】 适利达过量滴眼,除了眼睛刺激和结膜充血外,尚未发现其它眼部副作用。若意外误服适利达滴眼液,请注意以下信息:每瓶滴眼液含拉坦前列素125微克,90%以上的拉坦前列素首过肝脏时即被代谢。健康志愿者静脉注射拉坦前列素3mcg/kg无任何症状,但5.5-10mcg/kg可引起恶心,腹痛,头昏,疲乏,脸潮热和出汗。猴静脉输注拉坦前列素高达500mcg/kg也无明显的心血管系统作用。猴静脉给予拉坦前列素可引起短暂的支气管收缩。但中度支气管哮喘病人眼部使用适利达剂量达临床剂量7倍时也无拉坦前列素所致的支气管收缩。若发生药物过量,请对症治疗。
【注意事项】禁用于对拉坦前列腺素过敏者。慎用于有葡萄膜炎史和眼内炎者。使用拉坦前列腺素后可出现虹膜、眼周组织、睫毛和汗毛色素沉着,停药后虹膜色素通常不消退,部分患者的睫毛和汗毛色素可消退。
【规格】
【贮藏】开封前2-8°C冷藏,避光保存。开封后可在低于25°C室温保存,4周内用完。


【拉坦前列腺素在青光眼治疗中的应用】
青光眼是严重威胁人类视力的一种致盲性眼病,近几年的研究发现前列腺素(PGs)可通过增加葡萄膜巩膜途径房水外流来降低眼压。PGs是一类从花生四烯酸衍生物的不饱和二十碳脂肪酸,PGs尤其是PGF2α是目前认为最具有潜力和最有效的眼局部降眼压药物,此类代表药物为拉坦前列腺素。拉坦前列腺素用于原发性开角型青光眼和高眼压患者以降低眼内压(IOP)已达五年之久,目前已成为治疗青光眼最主要的药物,其中近40%单用该药治疗。

  1 分子结构

    拉坦前列腺素包含一个带有α-和ω-碳链的戊烯环,结构中的α-碳链末端的酯类有助于穿透角膜,在角膜基质层,拉坦前列腺素分解成自由酸,作为活性部分,与FP受体相结合,在C 15 上含有氢氧基团,在链的末端有一个短的ω-链和一个苯环,对于发挥药效很重要。

  2 作用机制

  拉坦前列腺素是前列腺素F2α的衍生物,通过增加眼葡萄膜巩膜房水的外流来降低IOP。葡萄膜巩膜房水的外流增加可能是通过激活C-Fos核调节蛋白,刺激金属蛋白酶,尤其是1,2,9和10类分解细胞间胶原引起液体通过睫状体而发挥作用的。

  3 临床效能

  拉坦前列腺素对于高眼压和原发性开角型青光眼均有效。对色素播散性青光眼、房角退缩、慢性闭角型青光眼、静止期葡萄膜炎和表皮剥脱综合征等也有较好的效果。但对于活动期葡萄膜炎则无效。有几项研究对拉坦前列腺素的疗效进行评估,其中一组发现该药24h日曲线实验的平均IOP范围为4.4~4.8mmHg单有拉坦前列腺素治疗的标准临床实验显示:每晚滴用一次,IOP可降低25%~36%。全世界8个标准多中心实验中有7个显示拉坦前列腺素比噻吗洛尔2次/日效果更好。

  4 安全性

  拉坦前列腺素在标准实验中,随访2年,有3%~10%的患者发生虹膜颜色加深。这个变化可能是源于黑色素量的增加,而非黑色素数目的增加,同时,虹膜痣并无变化,也无严重的并发症。睫毛生长,同时可以观察到睫毛的颜色和结构也随着长度的增加而发生变化。该作用机制尚不清楚。停药可使睫毛发生可逆性变化。

  5 结论

  结膜充血是拉担前列腺素最常见的副作用,约有5%~15%的患者发生。拉坦前列腺素还有一些其它的副作用,但它们之间的联系尚不清楚。有报道使用拉坦前列腺素后出现黄斑样囊样水肿,这可能是拉坦前列腺素渗透到眼后节所致,但两者的因果关系还不确定。临床实验也没有证明两者的关系。药物代谢动力学显示在眼后节该药的浓度很低,不致因药物毒性作用引起黄斑囊样水肿。拉坦前列腺素与发生葡萄膜炎和眼单纯疱疹的联系鲜有报道。但在使用时仍需注意拉坦前列腺素与这些疾病的潜在联系。

  拉坦前列腺素的使用使我们对青光眼的治疗有了很大变化。良好的有效性和安全性使其已成为目前治疗青光眼最常用的药物。


【拉坦前列素】
【商品名】 Xalatan,适利达
【别 名】 PhxA-41
【类 别】 抗青光眼药,F2α受体激动剂
【化学名】 [1R-[1α(Z),2β(R*),3α, 5α]]-7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯戊基) 环戊基]-5-庚烯酸-1-甲基乙基酯
【CAS】 130209-82-4
【研制单位】 英国Pharmacia & Upjohn制药公司
【上市国家及年份】 美国,1996年
【性 状】 无色油,[α]D20+31.57°(c=0.91, acetonitrile)
【专 利】 WO 9 300 329

【药理作用】 已上市的几个前列腺素前体药物及其类似物具有降低青光眼病人眼内压的功效。拉坦前列素属前列腺素F2α类似物,试验证明它是这类药物中降眼压效果最好,不良反应最小的眼用药。
本品为选择性F2α受体激动剂,具有独特的药理特性,它能增加房水通过眼色素层的流出量,用药量小,但促进房水流出量大,药液能渗透到眼球上睫脉络膜上层,降低眼压效果好。本品还具有使青光眼病人通常会堵塞的眼球小梁结构筛网通畅之优点。拉坦前列素结构中的异丙基乙酯在角膜和血浆中可水解为游离酸。滴眼后,约1%药物被水解为具有生物活性的游离酸进入房水中,其余被吸收的药物进入血液循环系统。成人滴眼后,2h达到血药峰值,3~4h后眼压开始下降,8~12 h达到最大下降幅度且至少维持 24 h眼压不升高。每日仅需滴用1次。本品经肝代谢后主要随尿液排泄。

【临床研究】
临床试验证明,每日傍晚眼部滴用含本品0.005%的眼药液1次,可将眼压从3.31 kPa持续降低到2.09 kPa,这是最佳的用药方案。对800例开角型青光眼或高眼压病人的多中心临床试验显示本品有显著降低眼压效果,昼间眼压从基线降低27%~ 34%。两项多中心试验均显示其降低眼压效果优于替马洛尔。其中一项有277例病人参与的试验为期二年,用药后第一年病人眼压由3.37 kPa降到2.30 kPa,到第二年底仍保持在2.35 kPa。对青光眼病人和不能耐受替马洛尔的病人通常采取药物联合治疗,本品与其他抗青光眼药物联用具有协同作用。
本品一般易于耐受,不良反应与替马洛尔相似。本品血药浓度低,代谢迅速,引发全身性不良反应的危险极小。在Ⅲ期临床试验中,未观察到明显的全身性不良反应发生。但据报道,临床试验中16%的病人因滴药后虹膜黑色素形成,刺激棕色素沉着发生眼睛虹膜逐渐变色。这种反应在混合眼色的病人中较多见,在纯兰、纯灰、纯绿或纯棕眼色的病人中较罕见。

【适应证】 用于开角型青光眼及用其他药物难以治疗或耐受的眼压过高病人的局部治疗。
【不良反应】 引起眼睛颜色变化、视觉模糊、结膜充血、短暂点状角膜糜烂和异物感。
【注意事项】 妊娠期、哺乳期病人,严重哮喘或睛睛发炎充血期间病人禁用。本品不适用于治疗闭角型或先天性青光眼、色素沉着性青光眼以及假晶状体症的开角型青光眼。本品与其他抗青光眼药物联用具协同作用。
儿童不推荐使用。
【用法与用量】 每日傍晚滴药1滴于患处。
【剂型规格】 滴瓶装,无色透明溶液,每瓶 2.5 ml,含本品50 mg/ml。
【用药须知】 如需使用其他滴眼剂,应至少间隔5min滴用。
【贮 存】 开封前在2~8℃下冷藏,避光,保存。开封后可在低于25℃室温下保存务必在4周内用完。


参考资料:
姜伟 主编.眼科临床药物手册.南京:江苏科学技术出版社.2008.
http://doctor.51daifu.com/2007/0305/2D1A6053C952T145229.shtml
http://www.cnophol.com/med/200911/med_70674.html
http://www.yaopinnet.com/huayao/hy52391.htm
邹栩,汤卫国 主编.1996-2004世界上市新药.上海:第二军医大学出版社.2004.第116-117页.

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