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磺胺嘧啶

磺胺嘧啶又称磺胺哒嗪、地亚净,目前是我国临床上常用的一种磺胺类药物。本品对溶血性链球菌、葡萄球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌等敏感细菌以及沙眼衣原体、放线菌、疟原虫、星形奴卡菌和弓形虫等微生物均有抑制作用。磺胺嘧啶的优点是血中有效浓度较高,血清蛋白结合率低,药物易于渗入脑脊髓液,为治疗流行性脑膜炎的首选药物,但近年来脑膜炎双球菌对磺胺药的耐药菌株有所增加(国内报告20%,国外报告33%对本品耐药)。对本品耐药者,可用青霉素治疗。本品缺点为在尿路中较易析出结晶,因而需同服碳酸氢钠。近年来研究表明,其半寿期为17小时,故可属中效磺胺药,每日给药二次即可。但一般仍作短效使用。临床常用于治疗流行性脑脊髓膜炎、上呼吸道感染、流行性脑膜炎、中耳炎、痈疖、产褥热、鼠疫、局部软组织或全身感染、泌尿道感染及急性菌痢,尚可用于呼吸道感染、肠道感染、伤寒等。

【理化性质】
磺胺嘧啶又名磺胺哒嗪。白色或类白色结晶或粉末。无嗅。无味。遇光遇热变质。相对分子质量250.28。微溶于乙醇和丙酮。不溶于氯仿、乙醚,几乎不溶于水,而易溶于稀酸、稀碱和氨溶液。熔点252~256℃(同时分解)。

 磺胺嘧啶 结构式

磺胺嘧啶 结构式

【药理作用】
磺胺嘧啶属中效磺胺,对非产酶金葡菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌具有抗菌作用,此外在体外对沙眼衣原体、星形奴卡菌、疟原虫和弓形虫也有抗微生物活性。本品抗菌活性同磺胺甲唑。但近年来细菌对本品的耐药性增高,尤其是链球菌属、奈瑟菌属以及肠杆菌科细菌。磺胺类为广谱抑菌剂。磺胺嘧啶在结构上类似对氨基苯甲酸(PABA),可与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶,从而阻止PABA作为原料合成细菌所需的叶酸,减少了具有代谢活性的四氢叶酸的量,而后者则是细菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷和脱氧核糖核酸(DNA)的必需物质,因此抑制了细菌的生长繁殖。

【药代动力学】
磺胺嘧啶口服后易自胃肠道吸收,约可吸收给药量的70%以上,但吸收较缓慢,给药后3~6小时血药浓度达峰值,单次口服2g后游离血药峰浓度约为30~60mg/L。本品在体内分布与磺胺异恶唑相仿,可透过血-脑脊液屏障,脑膜无炎症时,脑脊液中药物浓度约为血药浓度的50%,脑膜有炎症时,脑脊液中药物浓度约可达血药浓度的50%~80%。该药的消除半衰期在肾功能正常者约为8~13小时,肾功能衰竭者消除半衰期延长,给药后48~72小时内以原形自尿中排出给药量的60%~85%。药物在尿中溶解度低,易发生结晶尿。腹膜透析不能排出本品,血液透析仅中等度清除该药。本品的蛋白结合率为38%~48%。 

【抗菌谱】
磺胺嘧啶抗菌谱较广,对多数革兰阳性菌、革兰阴性菌具有抗菌活性。此外,本药对衣原体、放线菌、疟原虫、星形奴卡菌和弓形虫等微生物也有一定作用。
在革兰阳性菌中,磺胺嘧啶对链球菌、肺炎球菌高度敏感,对葡萄球菌中度敏感,炭疽杆菌、破伤风杆菌及部分李斯特菌对本药较敏感。
在革兰阴性菌中,磺胺嘧啶对脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、鼠疫杆菌高度敏感,对大肠杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、布鲁杆菌、霍乱弧菌、奇异变形杆菌等中度敏感。

【适应证】
磺胺嘧啶属广谱抗菌药,但由于目前许多临床常见病原菌对该类药物耐药,故仅用于敏感细菌及其他敏感病原微生物所致的感染。磺胺嘧啶(不包括该类药与甲氧苄啶的复方制剂)的适应证:
(1)敏感脑膜炎球菌所致的流行性脑脊髓膜炎的治疗和预防。
(2)与甲氧苄啶合用可治疗对其敏感的流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和其他链球菌所致的中耳炎及皮肤软组织等感染。
(3)星形奴卡菌病。
(4)磺胺嘧啶是对氯喹耐药的恶性疟疾治疗的辅助用药。
(5)治疗由沙眼衣原体所致的宫颈炎和尿道炎的次选药物。
(6)治疗由沙眼衣原体所致的新生儿包涵体结膜炎的次选药物。

【用法与用量】 
成人
·常规剂量 ·口服给药 1.一般感染:首次剂量为2g,以后一次1g,一日2次。 2.预防流行性脑膜炎:一次1g,一日2次,疗程2日。 3.治疗流行性脑膜炎:首次量为2g,维持量一次1g,一日4次。 ·静脉给药 1.一般感染:一次1~1.5g,一日3次。 2.治疗流行性脑膜炎:首次剂量为50mg/kg,维持量为一日 100mg/kg,分3~4次静脉滴注或缓慢静脉注射。
儿童 ·常规剂量 ·口服给药 1.用于治疗2个月以上婴儿及儿童的一般感染:首次剂量为 50~60mg/kg(总量不超过2g),以后一次25~30mg/kg,一日2次。 2.预防流行性脑膜炎:一日500mg,分次服用,疗程2~3日。 ·静脉给药 1.一般感染:一日50~75mg/kg,分2次静脉滴注或缓慢静脉注射。 2.治疗流行性脑膜炎:一日100~150mg/kg,分3~4次静脉滴注或缓慢静脉注射。


【制剂与规格】 磺胺嘧啶片 0.5g。 贮法:遮光、密封保存。 磺胺嘧啶钠注射液 (1)2ml:0.4g。(2)5ml:1g。 贮法:遮光、密闭保存。 注射用磺胺嘧啶钠 (1)0.4g。(2)1g。 贮法:遮光、密闭保存。 磺胺嘧啶混悬液 10%(g/ml)。 磺胺嘧啶软膏 (1)5%。(2)10%。 磺胺嘧啶眼膏 5%。

【药物相互作用】
(1)合用尿碱化药可增加本品在碱性尿中的溶解度,使排泄增多。
(2)不能与对氨基苯甲酸同用,对氨基苯甲酸可代替本品被细菌摄取,两者相互拮抗。也不宜与含对氨苯甲酰基的局麻药如普鲁卡因、苯佐卡因、丁卡因等合用。
(3)磺胺嘧啶与口服抗凝药、口服降血糖药、甲氨蝶呤、苯妥英钠和硫喷妥钠同用时,上述药物需调整剂量,因本品可取代这些药物的蛋白结合部位,或抑制其代谢,以致药物作用时间延长或毒性发生。
(4)与骨髓抑制药同用时可能增强此类药物潜在的毒副作用。如有指征需两类药物同用时,应严密观察可能发生的毒性反应。
(5)与避孕药(口服含雌激素者)长时间合用可导致避孕的可靠性减小,并增加经期外出血的机会。
(6)与溶栓药合用时可能增大其潜在的毒性作用。
(7)与肝毒性药物合用时可能引起肝毒性发生率的增高。对此类患者尤其是用药时间较长及以往有肝病史者应进行严密的监测。
(8)与光敏感药物合用时可能发生光敏感的相加作用。
(9)接受本品治疗者对维生素K的需要量增加。
(10)磺胺嘧啶不宜与乌洛托品合时用,因乌洛托品在酸性尿中可分解产生甲醛,后者可与本品形成不溶性沉淀物,使发生结晶尿的危险性增加。
(11)本品可取代保泰松的血浆蛋白结合部位,两者合用时可增加保泰松的作用。
(12)因磺胺嘧啶有可能干扰青霉素类药物的杀菌作用,最好避免与此类药物同时应用。
(13)磺吡酮与本品合用时可减少本品自肾小管的分泌,导致血药浓度升高而持久或产生毒性,因此在应用磺吡酮期间或应用其治疗后可能需要调整本品的剂量。

【孕妇及哺乳期妇女用药】(1)磺胺嘧啶可穿过血胎盘屏障至胎儿体内,动物实验发现有致畸作用。人类研究缺乏充足资料,孕妇宜避免应用。(2)本品可自乳汁中分泌,乳汁中浓度约可达母体血药浓度的50%~100%,药物可能对乳儿产生影响。本品在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的新生儿中的应用有导致溶血性贫血的可能。鉴于上述原因,哺乳期妇女不宜应用本品。

【儿童用药】由于磺胺嘧啶可与胆红素竞争在血浆蛋白上的结合部位,而新生儿的乙酰转移酶系统未发育完善,磺胺游离血浓度增高,以致增加了核黄疸发生的危险性,因此该类药物在新生儿及2个月以下婴儿属禁忌。

【老人用药】老年患者应用本品发生严重不良反应的机会增加。如严重皮疹、骨髓抑制和血小板减少等是老年人严重不良反应中常见者。因此老年患者宜避免应用,确有指征时需权衡利弊后决定。

【给药说明】
1.磺胺嘧啶注射液与碳酸氢钠、5%葡萄糖液呈配伍禁忌。
2.注射剂仅供重病人用,不宜做皮下、鞘内或肌内注射(肌内注射时疼痛感明显,且可引起组织坏死),静脉给药时药液稀释浓度不宜高于5%。
3.治疗严重感染时需较大剂量静脉给药,病情改善后应尽早改为口服给药;口服比静脉给药更少诱发肾脏并发症。
4.磺胺嘧啶能抑制大肠杆菌的生长,妨碍B族维生素在肠内的合成,用药超过1周以上者,应同时给予维生素B以预防其缺乏;服用本药对维生素K的需要量也增加。
5.服药时宜服用等量碳酸氢钠,并多饮水(成人每日保持尿量至少在1200ml以上),以碱化尿液和增加药物的溶解度。
6.磺胺嘧啶在尿中溶解度低,出现结晶尿机会多,一般不适宜用于尿路感染的治疗。

【药物过量】磺胺血浓度不应超过200g/mL,如超过此浓度,不良反应发生率增高,毒性增强。

【不良反应】
磺胺嘧啶的主要不良反应如下:
(1)磺胺嘧啶的过敏反应较为常见,可表现为药疹,严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疱表皮松解萎缩性皮炎等;也有表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛、发热等血清病样反应。
(2)中性粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症及再生障碍性贫血。患者可表现为咽痛、发热、苍白和出血倾向。
(3)溶血性贫血及血红蛋白尿。缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者应用磺胺药后易发生,在新生儿和小儿中较成人为多见。
(4)高胆红素血症和新生儿核黄疸。由于磺胺嘧啶与胆红素竞争蛋白结合部位,可致游离胆红素增高。新生儿肝功能不完善,故较易发生高胆红素血症和新生儿黄疸,偶可发生核黄疸。
(5)肝脏损害。可发生黄疸、肝功能减退,严重者可发生急性肝坏死。
(6)肾脏损害。可发生结晶尿、血尿和管型尿。偶有患者发生间质性肾炎或肾小管坏死等严重不良反应。
(7)恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛、乏力等,一般症状轻微,不影响继续用药。偶有患者发生艰难梭菌肠炎,此时需停药。
(8)甲状腺肿大及功能减退偶有发生。
(9)中枢神经系统毒性反应偶可发生,表现为精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感。一旦出现均需立即停药。磺胺嘧啶所致的严重不良反应虽少见,但可致命,如渗出性多形红斑、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎、暴发性肝坏死、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等血液系统异常。治疗时应严密观察,当皮疹或其他反应早期征兆出现时应立即停药。

【消炎药】
磺胺嘧啶为优良消炎药,可抑制脑膜炎球菌、肺炎双球菌、溶血性链球菌及鼠疫杆菌的感染。用于治疗流行性脑膜炎、中耳炎、上呼吸道感染、产褥热、尿道感染、急性痢疾,并对砂眼、疟疾也有疗效。本品特点为抗菌作用强,疗效较好,吸收快,排泄慢,在血液中有效浓度较高,半衰期17h。属中效磺胺药,一日给药两次即可。本品在血液中与蛋白质结合率较低,易扩散进入组织和脑脊髓液,是治疗流行性脑膜炎的有效药物,但有溶解度低的缺点,用后有可能出现结晶尿、血尿现象,同时服用等量的碳酸氢钠,可消除症状;在外用方面,可制成软膏,治疗灼烧,控制绿脓杆菌等感染所致的脓疮病、疖痈及皮肤感染。

【制备方法】
①丙炔醇法:由乙炔与甲醛在加压(1.96~2.3MPa)下,进行催化(乙炔铜为催化剂)乙炔化反应,制成丙炔醇。再经催化氧化 (2.36MPa)得丙炔醛,同时与二乙胺加成得二乙胺基丙烯醛。然后与磺胺胍缩合,经酸析,精制而成。

丙炔醇法 制备磺胺嘧啶

②乙烯基乙醚法:由乙炔和乙醇蒸气在氢氧化钾-氧化钙催化下进行加成,生成乙烯基乙醚,然后与二甲基甲酰胺在三氯化磷存在下缩合,再与磺胺胍在甲醇钠存在下环合、酸析而成。

乙烯基乙醚法 制备磺胺嘧啶


【磺胺嘧啶银】
磺胺嘧啶的银盐即磺胺嘧啶银(又名烧伤宁、 Flamazine)。为白色或类白色结晶性粉末,无嗅,味微苦,遇光或热易变质。在水、乙醇、乙醚或氯仿中均不溶。熔点252~258℃。具有磺胺嘧啶和硝酸银的抗菌作用和收敛作用,可用于预防和控制创伤面的绿脓杆菌和大肠杆菌的感染。适用于二三度烧伤病人。其制剂有1%~2% 粉剂、软膏或溶液,专供外用。银盐由磺胺嘧啶钠与硝酸银反应制成。

磺胺嘧啶银 制备方法

【注意事项】 ①磺胺药磺胺嘧啶全身应用时应定期检查周围血常规,发现异常及时停药;②如应用本品疗程长,剂量大时宜同服碳酸氢钠并多饮水,应定期尿液检查;③交叉过敏反应;④对呋塞米、砜类、噻嗪类利尿剂、碳酸酐酶抑制剂呈现过敏的患者,对磺胺嘧啶亦可过敏;⑤治疗中需做:全血常规检验,对接受较长疗程的患者尤为重要。

【禁忌】 ①肾功能减退患者不宜应用; ②妊娠后期和哺乳期妇女慎用;③新生儿全身用药禁用;④老年患者慎用或不用;⑤下列情况应慎用 缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、肝功能损害、肾功能损害。

【网络参考资料】
磺胺嘧啶又称磺胺哒嗪、地亚净,目前是我国临床上常用的一种磺胺类药物。本品对溶血性链球菌、葡萄球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌等敏感细菌以及沙眼衣原体、放线菌、疟原虫、星形奴卡菌和弓形虫等微生物均有抑制作用。磺胺嘧啶的优点是血中有效浓度较高,血清蛋白结合率低,药物易于渗入脑脊髓液,为治疗流行性脑膜炎的首选药物,但近年来脑膜炎双球菌对磺胺药的耐药菌株有所增加(国内报告20%,国外报告33%对本品耐药)。对本品耐药者,可用青霉素治疗。本品缺点为在尿路中较易析出结晶,因而需同服碳酸氢钠。近年来研究表明,其半寿期为17小时,故可属中效磺胺药,每日给药二次即可。但一般仍作短效使用。临床常用于治疗流行性脑脊髓膜炎、上呼吸道感染、流行性脑膜炎、中耳炎、痈疖、产褥热、鼠疫、局部软组织或全身感染、泌尿道感染及急性菌痢,尚可用于呼吸道感染、肠道感染、伤寒等。

磺胺嘧啶具有广谱及较强抗菌活性,对革兰阳性及阴性菌均有抑制作用,可用于脑膜炎双球菌、肺炎球菌、淋球菌、溶加链球菌感染的治疗,能通过血脑屏障进入脑脊液,曾被用于治疗流行性脑膜炎的首选药。抗菌机制是通过与对氨基苯甲酸(PABA)竞争细菌的二氢叶酸合成酶,导致细菌体内叶酸合成受阻而使细菌的生长、繁殖受挫。该品属中效磺胺,对非产酶金葡菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌具有抗菌作用,此外在体外对沙眼衣原体、星形奴卡菌、疟原虫和弓形虫也有抗微生物活性。

磺胺嘧啶抗菌活性同磺胺甲恶唑。但近年来细菌对该品的耐药性增高,尤其是链球菌属、奈瑟菌属以及肠杆菌科细菌。磺胺类为广谱抑菌剂。该品在结构上类似对氨基苯甲酸(PABA),可与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶,从而阻止PABA作为原料合成细菌所需的叶酸,减少了具有代谢活性的四氢叶酸的量,而后者则是细菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷和脱氧核糖核酸(DNA)的必需物质,因此抑制了细菌的生长繁殖。该品为白色或微黄色片;遇光色渐变深。

【参考资料】
夏丽萍 主编.常用抗感染药物应用手册.天津:天津科学技术出版社.2008.
安家驹 主编;包文滁,王伯英,李顺平 合编.实用精细化工辞典.
孙心君,李永华,刘星 主编.常用抗生素药物治疗学.天津:天津科学技术出版社.
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB4166214.htm
http://baike.baidu.com/view/103180.htm

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