198474-05-4

541-59-3

399-52-0

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以马来酰亚胺和5-氟吲哚为原料合成3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2,5-吡咯烷二酮的一般步骤如下：将5-氟吲哚（5.00 g, 35.5 mmol, 96 wt%）与马来酰亚胺（5.17 g, 53.3 mmol, 1.5当量）混合于50 mL反应容器中，随后加入乙腈（15.0 mL, 11.7 g, 286 mmol, 100 wt%）和氯化锌（5.08 g, 37.3 mmol, 1.05当量）。将反应混合物在10分钟内加热至85℃，并在该温度下维持24小时。反应过程中，保持温度高于80℃，缓慢加入水（30.0 mL, 30.0 g, 1670 mmol, 100 wt%），观察到黄色固体析出。随后，将反应混合物在1小时内冷却至50℃，并在该温度下搅拌2小时，之后继续在1小时内冷却至10℃，并在10℃下搅拌1小时。过滤收集固体，用5 mL 1:1的乙腈/水混合液洗涤滤饼两次，得到粗产物（6.85 g, 29.5 mmol, 83.1%收率）。为纯化粗产物，将其（6.85 g, 29.5 mmol, 100 wt%）溶解于四氢呋喃（41.1 mL, 36.4 g, 505 mmol, 100 wt%）中，加热至66℃形成均相溶液。在66℃下缓慢加入庚烷（27.4 mL, 18.7 g, 187 mmol, 100 wt%），观察到固体开始析出。将混合物在3小时内冷却至25℃，过滤并用庚烷洗涤，随后在高真空烘箱中干燥过夜，得到纯化产物（4.93 g, 21.2 mmol, 100 wt%, 72.0%收率）。为进一步纯化，将上述产物（1.00 g, 4.3 mmol, 100 wt%）与四氢呋喃（6 mL, 100 wt%）和庚烷（6 mL, 100 wt%）混合于50 mL容器中，25℃下搅拌48小时。过滤收集固体并在高真空烘箱中干燥过夜，得到最终产物（0.89 g, 3.83 mmol, 100 wt%, 89.00%收率）。

参考文献：

[1] Patent: WO2016/181349, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 26

[2] Patent: US2015/329525, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0352-0358

[3] Patent: WO2016/181275, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 20; 21

[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 23, p. 9617 - 9629

[5] Tetrahedron, 2005, vol. 61, # 23, p. 5599 - 5614

PF-06840003是一种外消旋混合物。它对人源IDO-1、鼠源IDO-1、犬类IDO-1的IC50分别为0.41, 1.5和0.59 μM。PF-06840003对hTDO-2仅具有非常微弱的活性，IC50为140 μM。在细胞实验中，PF-06840003在Hela细胞和LPS/INFγ刺激的THP1细胞中均具有活性，IC50分别为1.8 μM和1.7 μM。PF-06840003对CYPs的抑制作用十分微弱，对绝大部分CYP同功酶的IC50大于100 μM（除了2C19，IC50=78 μM）。此外，PF-06840003对参与试验的CYP酶没有依赖于代谢的抑制作用。