概述[1][2]
法匹拉韦(favipiravir)作为一种新型广谱抗RNA病毒药物，2014年3月在日本批准上市，用于甲型、乙型流感的抗病毒治疗。研究表明，除流感病毒外，该药还对多种RNA病毒展现出良好的抗病毒活性作用，如埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等。最新研究表明法匹拉韦对新型冠状病毒肺炎有一定的抑制作用。
作用机制
法匹拉韦为核苷类抗病毒药物，作用机制尚未完全阐释清楚。其作用靶点是病毒RNA依赖的ＲNA聚合酶。该药口服吸收后转化为具有生物活性的法匹拉韦的核苷三磷酸化物，结构与嘌呤相似，能与嘌呤竞争病毒RNA聚合酶;法匹拉韦的核苷三磷酸化物还可插入到病毒RNA链，诱发病毒的致命性突变。因此，从机制上讲，法匹拉韦对各种RNA病毒都具有潜在的抗病毒作用。
抗甲型、乙型流感病毒研究[1]
在世界范围内，季节性流感年度流行造成约300万～500万例严重疾病和约25万～50万例死亡。抗流感病毒经典药物———M2离子通道抑制剂、神经氨酸酶抑制剂，均非直接作用于病毒复制，疗效受到一定限制。作为新型抗病毒复制药物，法匹拉韦在日本已正式上市，用于甲型、乙型流感的抗病毒治疗
合成方法[2]
A法:以3-氨基-2-甲酸吡嗪(2)为起始原料，经过重氮化反应得到3-羟基-2-甲酸吡嗪(3)，3在浓硫酸催化下与甲醇酯化生成3-羟基-2-吡嗪甲酸甲酯(4)，4在浓氨水和甲醇的作用下氨解生成3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(5);5也可由3直接经氯酰化、氨解反应得到，5在浓硫酸和浓硝酸条件下发生硝化反应得到6-硝基-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(6)，以醋酸为溶剂，6在Pd-C、氢气作用下发生还原反应得到6-氨基-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(7);该反应也可用雷尼镍作催化剂，收率可达到77%，且副产物较少，易分离纯化，7在质量分数70%的氢氟酸哌啶溶液中进行重氮化、氟化反应得到目标物1。该路线的缺点是涉及具有爆炸危险性的重氮化反应以及硝化反应和氢气还原反应，工业化生产中存在安全隐患。
B法:以2为原料，在甲醇中经过浓硫酸催化得到3-氨基-2-吡嗪甲酸甲酯(8)，8在乙腈中经N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)溴化得到6-溴-3-氨基-2-吡嗪甲酸甲酯(9)，9经重氮化反应后不经分离在浓硫酸的催化下与甲醇反应生成6-溴-3-甲氧基-2-吡嗪甲酸甲酯(10)，10在甲苯中，经三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、(S)-(－)-2，2'-双(二苯基膦基)-1，1'-联萘(S-BINAP)、叔丁醇钠的催化作用与二苯亚胺反应生成6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪甲酸甲酯(11)，11在甲醇溶液中氨解得到6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺(12)，12在氢氟酸的哌啶溶液中进行重氮化反应得到6-氟-3-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺(13)，13在乙腈中经三甲基氯硅烷(TMSCl)和NaI催化水解得到目标物1。该路线收率非常低，尤其是最后一步反应收率只有15%，路线总收率只有0.5%左右，而且反应中使用了贵金属催化剂，成本较高。
C法:以3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(5)为起始物，在浓硫酸、浓硝酸条件下经硝化反应得到化合物6，6在三氯氧磷和吡啶的作用下发生氯化和还原反应生成3，6-二氯-2-吡嗪甲腈(14)，14在氟化钾和叔丁基溴化铵的作用下发生卤素置换反应得到3，6-二氟-2-吡嗪甲腈(15)，15在醋酸钠和盐酸的作用下生成6-氟-3-羟基-吡嗪甲腈(16)，16在氢氧化钠和过氧化氢的作用下经氧化反应得到目标物1。中间体15也可在盐酸作用下得到3，6-二氟吡嗪甲酰胺(17)后经选择性水解反应得到目标物1。该合成路线涉及硝化反应，工业生产中存在安全隐患。
D法:以化合物5为起始物，按照C法制得中间体15，15在醋酸钾和氨水的作用下生成的16不经分离直接与二环己基胺(DCHA)反应得到6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲腈二环己基胺盐(18)，18在过氧化氢的作用下得到目标物1。D法与C法相比，其优点是避免C法中有害气体氟化氢的产生以及不稳定中间体16的产生，且中间体18的收率高、结晶性好，可作为生产法匹拉韦(1)的中间体。
E法:该路线主要报道了以2-氨基丙二酰胺(19)为起始原料制备合成目标物1的重要中间体14。首先，19在氢氧化钠和乙醛水溶液的作用下生成2-氨基甲酰基吡嗪-3-羟基钠(20)，20在甲醇和乙腈混合溶剂中经溴化得到6-溴-3-羟基吡嗪甲酰胺(21)，21在三氯氧磷和N，N-二异丙基乙胺的作用下发生氯化反应生成中间体3，6-二氯-2-吡嗪甲腈(14)，14在氟化钾和叔丁基溴化铵的作用下生成15(收率为92.3%，高于C法)，15在乙醇钠和盐酸的条件下生成16，16经浓硫酸氧化得到目标物1。该路线不经过硝化反应，生产安全性提高，而且原料简单易得，不足之处是使用了毒性较大的溴素作为溴化剂。
F法:该路线主要报道了以2，2-二乙氧基乙酸乙酯(22)为起始原料合成重要中间体6-氟-3-羟基-吡嗪甲腈(16)。首先，22在氢氧化钠和浓盐酸的作用下水解、酸化生成2，2-二乙氧基乙酸(23)，23依次在氨基乙腈硫酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、三乙胺的作用下得到中间体24，24在叔丁醇钾和草酸二甲酯(DMO)的作用下得到中间体25，25不经分离在氮气保护下与三氟乙酸、羟胺盐酸盐进行环合得到异口恶唑中间体26，26在乙酸中经对甲苯磺酸一水合物催化环合生成吡嗪并异口恶唑中间体27，27经氯化得到中间体28，28在乙腈中与2，2-二氟-1，3-二甲基四氢咪唑反应，或者在二甲基亚砜中与氟化钾反应得到中间体29，29在氢氧化钠、水的作用下得到重要中间体16，16通过D法得到目标物1。该反应的缺点是路线太长，导致整体收率较低。
G法:该路线以6-溴-3-氨基-2-吡嗪甲酰胺(30)为起始原料，在氮气保护下与NaH和二碳酸二叔丁酯(Boc2O)作用得到中间体31，31在氮气保护下，与四丁基溴化铵(TBAB)、氟化钾作用得到中间体32，32在甲醇中与浓盐酸作用脱去保护基得到6-氟-3-氨基-2-吡嗪甲酰胺(33)，33经重氮化反应制得目标物1。该路线合成步骤少，总收率在45%左右，比较适宜工业化生产。
主要参考资料
[1]王先堃,孙娜,陈志海.法匹拉韦抗病毒治疗研究进展[J].中国新药杂志,2019,28(15):1824-1827.
[2]刘葵葵,邓玉晓,封静,王伶.法匹拉韦中有关物质的HPLC法测定[J].中国药师,2018,21(04):739-742.
[3]刘涛,周忠霞,展鹏,刘新泳.法匹拉韦合成路线图解[J].中国药物化学杂志,2018,28(01):77-79.