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利拉鲁肽的应用及制备

发布日期:2020/4/28 16:30:04

背景及概述[1]

利拉鲁肽是一种透明,无色溶液。剂型为皮下注射剂。利拉鲁肽历经10多年的研发,具有促进胰岛细胞再生、降血糖、减轻体重及保护心血管系统等众多作用,商品名Victoza用治疗2型糖尿病,商品名Saxenda用于治疗慢性肥胖的药物,作为饮食控制和体育锻炼的补充。利拉鲁肽是酰化人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,与人内源性GLP-1(7-37)有97%的氨基酸序列同源性,保留了GLP-1的全部生物活性,具有GLP-1受体激动作用。通过在酿酒酵母重组DNA的表达,其分子结构与天然GLP-1分子仅有一个氨基酸的差异,结构仅对GLP-1做了如下两个部分的修饰:即第34位赖氨酸被精氨酸取代,另外在26位赖氨酸上增加一个谷氨酸介导的16碳棕榈酰脂肪酸侧链。

作用机理[1]

利拉鲁肽是像内源性GLP-1一样,结合并激活GLP-1受体—1种细胞表面受体能通过兴奋性G蛋白Gs耦联激活腺苷酸环化酶。内源性的GLP-1具有1.5~2min的半衰期,易被两种广泛存在的内源性酶,二肽基肽酶4(DPP-4)和中性肽链内切酶(NEP)降解。相比天然的GLP-1,利拉鲁肽比较稳定,皮下给药后血浆半衰期为13h。这种半衰期改变,归因于利拉鲁肽结构上的修饰,由于脂肪酸侧链的存在,一方面棕榈酸的疏水性自缔结成为七聚体,减缓了皮下注射部位的吸收;另一方面吸收入血后与血浆白蛋白结合增加,形成缓慢释放的储库,暂时避免与内源性酶接触并减缓释放,使体内吸收与分布时间延长,半衰期较天然GLP-1明显延长。利拉鲁肽的药代动力学特点,使其具有1天仅需注射1次的优势。利拉鲁肽降低体重是通过减低热量摄入,但并不增加24h能量消耗。利拉鲁肽保留了GLP-1的生物活性,GLP-1是一种食欲和热量摄取的生理调节剂,而GLP-1受体存在于涉及食欲调节的几个脑区。在动物实验中,利拉鲁肽能延迟肥胖与膳食高血糖进展,外周给药会特异性调节食欲脑区,包括在下丘脑都有利拉鲁肽存在。虽然利拉鲁肽已知激活脑区神经元来调节食欲,但在大鼠上,对利拉鲁肽对食欲的调节作用的具体脑区并没有确定。

药代动力学[1]

1)吸收:Saxenda在皮下给药11h后利拉鲁肽达到最大血药浓度(Cmax)。肥胖受试者(BMI30~40kg·m-2)给于Saxenda后,利拉鲁肽平均稳态浓度(AUCτ/24)达到约116ng·mL-1。在给药剂量0.6~3mg范围内,利拉鲁肽暴露量按比例增加。Saxenda单剂量给药总体暴露量(AUC)内标变异系数为11%。在3种皮下注射部位(上臂、腹部和大腿)中,利拉鲁肽暴露量认为是相似。利拉鲁肽皮下给药的绝对生物利用度大约是55%。

2)分布:利拉鲁肽3mg皮下给药的平均表观分布容积为20~25L(对于一个体重大约为100kg的人)。静脉注射给药的平均分布容积为0.07L·kg-1。血液中大量被血浆蛋白结合(>98%)。

3)代谢:给于健康受试者单剂量[3H]-利拉鲁肽后,在最初的24h内,血浆中主要成分是完整的利拉鲁肽。利拉鲁肽体内代谢方式类似于大分子蛋白质,没有特定器官作为代谢的主要途径。

4)消除:一次剂量[3H]-利拉鲁肽给药后,在尿液或粪便中没有检测到完整的利拉鲁肽。仅小部分利拉鲁肽相关的放射性代谢产物被排泄在尿液或粪便(分别为6%和5%)中。在最初6~8d,大部分放射性代谢物从尿液和粪便中被排出体外。单剂量皮下给药的平均表观清除率约0.9~1.4L·h-1,消除半衰期约13h,这使得利拉鲁肽适合于每日给药1次。

药物的相互作用[1]

利拉鲁肽引起胃排空时间延迟,从而有可能影响同时服用口服药物的吸收。在临床药理学试验中,在临床相关度上利拉鲁肽没有影响测试的口服药物吸收。尽管如此,监测与利拉鲁肽同时服用的口服药物延迟吸收的潜在后果。

1)对口服避孕药的影响与利拉鲁肽共同给药,复方口服避孕含0.03mg炔雌醇和0.15mg左炔诺孕酮Cmax分别下降12%和13%。利拉鲁肽对炔雌醇AUC无影响,左炔诺孕酮AUC0-∞增加18%。炔雌醇和左炔诺孕酮两药tmax延迟1.5h。

2)对地高辛的影响与利拉鲁肽共同给药地高辛AUC降低16%;Cmax降低31%。地高辛到达最高浓度的平均时间(tmax)从1h延迟至1.5h。

3)对赖诺普利的影响与利拉鲁肽共同给药导致赖诺普利AUC减低15%;Cmax减低27%。赖诺普利平均tmax从6h延迟至8h。

4)对阿托伐他汀的影响利拉鲁肽不改变阿托伐他汀AUC。但阿托伐他汀Cmax减低38%和平均tmax从1h延迟至3h。

5)对乙酰氨基酚的影响利拉鲁肽不改变单剂量对乙酰氨基酚的AUC。对乙酰氨基酚的Cmax减低31%和平均tmax被延迟至15min。

6)对灰黄霉素的影响单剂量灰黄霉素与利拉鲁肽的共同给药后,不改变灰黄霉素AUC。灰黄霉素Cmax增加37%而平均tmax不改变。

7)对地特胰岛素的影响当2型糖尿病患者被皮下注射地特胰岛素0.5u•kg-1(单剂量)和利拉鲁肽1.8mg(稳态),未观察到利拉鲁肽和地特胰岛素之间药代动力学相互作用。

规格[2]

注射液:18mg:3ml/支。

用法用量[2]

起始剂量0.6mg,固定时间1次/d,不受进餐时间限制,至少1周后,剂量应增加至1.2mg。根据临床应答情况,在至少1周后可将剂量增加至1.8mg,预计一些患者在将剂量从1.2mg增加至1.8mg时可以获益,最大剂量1.8mg/d。

注意事项[2]

2011年6月美国FDA警示,应警惕刚拉鲁肽相关胰腺炎和甲状腺C细胞肿瘤风险。

制备[3]

(1)、在Fmoc-Gly-Wang树脂上偶联Arg

取0.15mol第2个保护氨基酸Fmoc-Arg(pbf)-OH和0.15molHOBt,用适量DMF溶解;另取0.15molDIC,搅拌下慢慢加入含有保护氨基酸的DMF溶液中,于室温环境中搅拌反应30分钟,得到活化后的保护氨基酸溶液,备用。取Fmoc-Gly-Wang树脂200g,取代值为0.25mmol/g,用2000mL30%PIP/DMF溶液去保护30分钟,洗涤抽滤得到去Fmoc的树脂。将活化后的第2个保护氨基酸溶液加入到已去Fmoc的树脂中,偶联反应4小时,抽滤洗涤,得含2个保护氨基酸的树脂。

(2)、接入第3~11个保护氨基酸

使用步骤(1)中的方法,将第3~11个氨基酸偶联在树脂上。

(3)、接入第12~14个保护氨基酸片段

取0.2mol保护氨基酸片段即Fmoc-Ala-Ala-Lys(alloc)-OH和0.2molHOBt,用适量DMF溶解;另取0.2molDIC,搅拌下慢慢加入至保护氨基酸DMF溶液中,于室温环境中搅拌反应30分钟,得到活化后的Fmoc-Ala-Ala-Lys(alloc)-OH片段溶液。将加入活化后的Fmoc-Ala-Ala-Lys(alloc)-OH片段溶液加入到已去Fmoc的11肽树脂,偶联反应3~5小时,过滤洗涤,得含第14个保护氨基酸的树脂。

(4)、接入第15~19个保护氨基酸

采用接入第2个保护氨基酸相同方法,依次接入上述对应的第15~19个保护氨基酸。

(5)、接入第20~22个保护氨基酸片段

取0.2mol保护氨基酸片段即Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH和0.2molHOAt,用适量DMF溶解;另取0.2molDIC,搅拌下慢慢加入至保护氨基酸DMF溶液中,于室温环境中搅拌反应30分钟,得到活化后的Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH片段溶液。将加入活化后的Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH片段溶液加入到已去Fmoc的19肽树脂,偶联反应3~5小时,过滤洗涤,得含第22个保护氨基酸的树脂。

(6)、接入第23~29个保护氨基酸

采用接入第2个保护氨基酸相同方法,依次接入上述对应的第23~29个保护氨基酸。

(7)、接入第30~31个保护氨基酸

采用接入保护氨基酸片段的相同方法,依次接入上述对应的第30~31个保护氨基酸。得到利拉鲁肽主链肽树脂。

(8)利拉鲁肽主链肽树脂的脱alloc保护

取0.02mol四三苯基磷钯和0.3mol吗啉溶解在3000mlTHF溶液中,制成脱保护试剂备用。利拉鲁肽主链肽树脂,分别用适量的15%三乙胺/DCM洗涤3次,THF/DCM洗涤3次抽干备用;将脱保护试剂加入到利拉鲁肽主链肽树脂中,通入氮气,进行脱除alloc保护反应。脱保护时间为5-10小时,进过KaiserTest检测是否脱除alloc保护。

(9)接入侧链Glu和Pal

采用接入保护氨基酸片段的相同方法,依次接入上述对应的侧链Glu和Pal。得到利拉鲁肽肽树脂。

主要参考资料

[1]治疗肥胖症药——利拉鲁肽

[2]新编妇幼专科用药速查手册

[3]CN201710030103.6一种利拉鲁肽的制备方法

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