背景及概述[1][2]
盐酸替吡嘧啶是一种胸苷磷酸化酶抑制剂，与曲氟尿苷组成复方制剂，被开发用于治疗晚期结直肠癌、胃癌等，已于2014年3月在日本批准上市。6-(氯甲基)脲嘧啶是生产盐酸替吡嘧啶的关键中间体，生产盐酸替吡嘧啶一般以6-(氯甲基)脲嘧啶为原料，先进行氯代反应，然后与2-亚胺基吡咯烷缩合制得。
6-(氯甲基)脲嘧啶
制备[2]
日本大鹏药品工业株式会社申请的专利(WO9630346)提到了一种6-氯甲基尿嘧啶的制备方法。其存在以下不足之处：该路线步反应用到了剧毒的二氧化硒，对相关作业人员是很大的安全隐患；起始原料6-甲基尿嘧啶价格较高；步反应收率较低，仅为35％，不适合工业化生产。
具体方法：
方法一：
(1)在500mL三口瓶中，加入乳清酸(15.6g，0.10mol)，然后加入300mL无水甲醇，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃滴加氯化亚砜(10.9mL，0.15mol)，滴毕升温至回流搅拌反应6小时。稍冷，减压蒸干溶剂，加入50mL无水甲醇脱带。加入150mL甲基叔丁基醚，室温搅拌1小时，抽滤，甲基叔丁基醚洗。干燥，得15.8g化合物1，收率92.9％。
(2)在500mL三口瓶中，加入化合物1(15.8g，0.093mol)，然后加入300mL无水甲醇，室温搅拌溶清，加入无水氯化钙(20.6g，0.19mol)，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃分批加入60％硼氢化钠(17.6g，0.28mol)，加毕升至室温搅拌过夜。抽滤，30mL无水甲醇泡洗滤饼，滤液用冰乙酸中和至pH＝7，然后减压蒸干溶剂，加入100mL叔丁醇，室温搅拌1小时，抽滤，叔丁醇洗。干燥，得11.5g化合物2，收率87.1％。
(3)在250mL三口瓶中，加入化合物2(11.5g，0.081mol)，然后依次加入115mL二氯甲烷、氯化亚砜(17.6mL，0.24mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺，加毕升温至回流搅拌反应2小时。冷却至室温，抽滤，二氯甲烷洗，干燥，得11.8g，6-(氯甲基)脲嘧啶，收率90.8％。
方法二：
采用氧化铜氧化法合成6-甲酰基尿嘧啶
在500L反应釜中，将6-甲基尿嘧啶(20.0kg，158.59mol)加入150L乙酸中，搅拌下加入200g氧化铜，常压向体系中通入空气。加热至110℃，反应液颜色由白色浑浊变为绿色混浊液，继续保温反应5h，TLC跟踪原料点反应消失(二氯甲烷:甲醇＝5:1)，反应完成。
反应完毕后减压(55℃，0.09MPa)蒸干溶剂乙酸，硅藻土过滤，滤液冷却至室温，用浓盐酸调节pH≈1，静置8小时，抽滤，滤饼用10L乙醇洗，60℃鼓风干燥7小时，得淡黄色固体化合物1(8.2kg，收率为37％)。
所得淡黄色固体化合物1的1HNMR结果显示，所得淡黄色固体化合物1为6-甲酰基尿嘧啶。
6-羟甲基尿嘧啶的合成
在500L反应釜中，将化合物1(8.2kg，58.53mol)加入到82L四氢呋喃中，开启搅拌，加入硼氢化钠(2.38kg，64.38mol)，室温(20℃)搅拌20min，慢慢滴加100mL水，有气泡产生，保持温度(20℃)搅拌3小时，TLC跟踪化合物1点反应消失(二氯甲烷:甲醇＝5:1)，反应完成。
反应液慢慢加入42L水，减压蒸除四氢呋喃，反应液澄清，冷却至室温，用浓盐酸调节pH≈1，静置3小时，离心，得滤饼；滤液减压蒸干得固体，加入10L水搅拌30min，抽滤，滤饼合并，60℃减压干燥8小时，得类白色固体化合物2(8.0kg，收率为96.20％)。
所得类白色固体化合物2的1HNMR结果见图2，图2为本发明实施例2所得6-羟甲基尿嘧啶的1HNMR谱图。结果显示，所得类白色固体化合物2为6-羟甲基尿嘧啶，纯度为98.8％。
6-(氯甲基)脲嘧啶的合成
在500L反应釜中，将化合物2(8.0kg，56.29mol)加入到80L二氯甲烷中，开启搅拌，室温下(20℃)加入8L二氯亚砜，保持室温慢慢滴加4LDMF，溶液变澄清，反应3h，有大量白色固体析出。TLC跟踪化合物2点反应消失(二氯甲烷:甲醇＝5:1)，反应完成。反应液离心，滤饼60℃鼓风干燥6小时，得类白色固体6-(氯甲基)脲嘧啶(5.0kg，收率为55.56％)。
所得类白色固体6-(氯甲基)脲嘧啶的1HNMR结果显示，所得类白色固体为6-(氯甲基)脲嘧啶，纯度为99.2％。
主要参考资料
[1] 齐晓丽. (2009). 6-甲基脲嘧啶及其N_1-取代衍生物的合成研究. (Doctoral dissertation, 西北大学).
[2] 李庚, 黄青春, 杨龙, 焦波, & 白顺强. (0). 一种5‑氯‑6‑(氯甲基)尿嘧啶及其制备方法.
[3] 江鸿, 吕传涛, 马崇雷, 林红杰, 郝连峰, & 刘勇勇等. (0). 一种6?氯甲基尿嘧啶的合成方法.