O-去甲基美托洛尔的应用举例

2020/9/15 13:33:05

背景及概述[1]

O-去甲基美托洛尔是一种医药中间体,可用于制备S-倍他洛尔。倍他洛尔为选择性β1受体阻滞药,几乎不阻断β2受体,并具有钙离子拮抗作用,无内源性拟交感活性(ISA),有一定的膜稳定作用(MSA)。倍他洛尔的心脑血管活性主要来源于S-倍他洛尔,而R-倍他洛尔通常产生副作用。

应用[1]

O-去甲基美托洛尔用于制备S-倍他洛尔的方法如下:

由化合物3即 O-去甲基美托洛尔(12.19g,0.051mol)与Ac2O的反应制备化合物4(14.86g,0.041mol),产率为92%。

底物4以52%的摩尔比转移到化合物5中,并且以48%的摩尔比转移到化合物6中。化合物6是所需要的一种S异构体。从底物4中得到0.59 g化合物5(ee 95%),产率为51.2%,从4 g底物中得到0.68 g化合物6,与产率47.5%。从土壤中筛选出的菌株(Rhodotorula mucilaginosa DQ832198)被用作生物催化剂,用于动力学拆分关键的乙酰化中间体4。并且与以前报道的方法相比,这种方法提供高对映选择性,且该催化剂非常便宜。

化合物6通过氢氧化钠水解得到中间体7,中间体7与苯甲醛反应得中间体8,中间体8通过钠氢拔氢后与溴甲基环丙烷亲核取代并脱保护得到产物S-倍他洛尔。

参考文献

[1] Li Y H , Huang L H , Liu H M . Chemoenzymatic Route to S-Betaxolol[J]. Synthetic Communications, 2011, 41(16):2468-2474.

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