拉坦前列腺素的合成

2020/11/17 11:47:47

背景及概述[1]

拉坦前列腺素是一种前列腺素。前列腺素的普遍特征是在环戊烷环上具有取代基。PGF2α前列腺素和前列腺素类似物通常具有两个羟基,它们相对于环戊烷环彼此为顺式构型,同时具有两条彼此为反式构型的侧链,各侧链均具有一个双键。PGF2α类似物在各侧链上可具有不同数目的双键,并且沿侧链可具有不同的取代基。另外,在一些PGF2α类似物中,侧链羧酸可被酯化。拉坦前列素具有一条饱和侧链的PGF2α,其中的羧酸基团被酯化,该化合物在临床上用于降低开角型青光眼和眼压过高患者过高的眼内压力。

制备[1-2]

步骤一:(1S,5R,6R,7R)-7-羟基-6-[3(S)-3-羟基-5-苯基-1(E)-戊烯基]- 2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX-9)的制备

在惰性气氛中,将(1S,5R,6R,7R)-7-苯甲酰氧基-6-[3(S)-3-羟基-5-苯基-1(E)-戊 烯基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(152.0g,0.374M,1.0当量)溶解在无水 甲醇(2.28L)中,一次性加入碳酸钾(31.0g,0.224M,0.6当量)。将混合 液在环境温度下搅拌3小时,直到TLC显示反应完全。加入5M盐酸(65.5ml),调节溶液的表观pH值至约6.8-7.0,随后将混合液真空 蒸发至干。将粘稠的剩余物用水(1.5L)处理,加入1M盐酸(7mL)调节pH值至6.8-7.0。加入庚烷(0.45L),剧烈搅拌混合液,过滤出沉淀 的固体物,在过滤器上用庚烷(2×150mL)洗涤所述固体物。随后将固 体物在更多量的庚烷(2×150ml)中研磨。合并所有的庚烷洗液,并加 入原始的滤液中。分离出水相,用庚烷(2×150ml)洗涤,随后用乙酸乙酯(1×450mL,3×150mL)萃取。将先前分离出的固体物加入合并的乙酸乙酯萃取液中,摇荡混合液直至形成溶液。用饱和盐水(2×250mL) 洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并真空蒸发得到浅黄色油状的 (1S,5R,6R,7R)-7-羟基-6-[3(S)-3-羟基-5-苯基-1(E)-戊烯基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(112.1g,99.1%)。

步骤二:(1S,5R,6R,7R)-7-羟基-6-[3(R)-(3-羟基-5-苯基)戊基]-2-氧杂 双环[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX-10)的制备

将PGX-9(111.5g,0.369M,1.0当量)溶解在乙醇(1.67L)中,依次 加入5%披钯碳(5.58g)和亚硝酸钠(8.90g,0.129M,0.35当量)的水溶液 (100ml)。随后将混合液氢化5小时,直到TLC显示反应完全。加入 1M盐酸(260mL),搅拌混合液1小时。经硅藻土过滤除去固体物, 随后蒸发滤液得到油状固体剩余物,将所得产物在乙酸乙酯(0.45L) 和水(0.45L)间分配。分离各层,水层用乙酸乙酯(2×0.33L)萃取。合 并的有机物用盐水(2×0.22L)洗涤,随后用含5%碳酸氢钠的硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到黄色油状的(1S,5R,6R,7R)-7-羟基-6-[3(R)-(3- 羟基-5-苯基)戊基]-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(110.4g,98.4%)。

步骤三:(1S,5R,6R,7R)-6-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-7- 三乙基甲硅烷氧基-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX-11)的制备

在惰性气氛中,将PGX-10(109.7g,0.360M,1.0当量)溶于无水二 甲基甲酰胺(720mL)。加入咪唑(29.4g,0.432M,1.2当量)和三乙胺 (102.9ml,74.69g,0.738M,2.05当量),随后将混合液冷却至约0℃。在低于10℃下,在15分钟内加入三乙基氯硅烷(111.2g,0.738M,2.05 当量)。将混合液升温至室温并搅拌2小时,直到TLC检测显示反应 完全。再次冷却至10℃后,加入己烷(0.55L)和水(1L),分离各层。水相用己烷(1×0.2L,1×0.1L)萃取,随后将合并的有机物用水(2× 0.5L)和盐水(2×0.5L)洗涤。用硫酸镁干燥,过滤并真空蒸发得到黄色油状的(1S,5R,6R,7R)-6-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-7- 三乙基甲硅烷氧基-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-酮(187.4g,97.6%)。

步骤四:(1S,3RS,5R,6R,7R)-6-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊 基-7-三乙基甲硅烷氧基-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-醇(PGX-12)的制备

在惰性气氛中,将PGX-11(186.8g,0.3505M,1.0当量)溶于无水四氢呋喃(1.86L),将所得溶液冷却至-70℃以下。保持温度低于-70 ℃下,往反应液中加入二异丁基氢化铝(1.1M的甲苯溶液,701ml, 0.7711M,2.2当量)。随后将混合液在该温度下搅拌2小时,直到TLC 检测显示反应完全。加入甲醇(132mL),将混合液升温至-5℃,加入 水(2L)并接着用2M硫酸氢钠水溶液(1.54L,8.8当量)酸化至pH为 3。加入乙酸乙酯(0.66L),分离各层。水相用乙酸乙酯(1×0.26L,1× 0.13L)萃取,随后将合并的有机物用水(2×1.3L)和盐水(2×1.3L)洗涤。用硫酸镁干燥并真空蒸发得到几乎无色油状的 (1S,3RS,5R,6R,7R)-6-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-7-三乙 基-甲硅烷氧基-2-氧杂双环[3.3.0]辛烷-3-醇(182.5g)。

步骤五:(Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-5-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-3-(三乙基甲硅烷氧基)环戊基}-5-庚烯酸(PGX-13)和 (Z)-7-(1R,2R,3R,5S)-3-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基-甲硅烷氧基)戊基]-5-(三乙基甲硅烷氧基)环戊基}-5-庚烯酸(PGX-14)的制备

在惰性气氛中,将(4-羧基丁基)-三苯基溴化(459.0g,1.0353M,3. 0当量)悬浮在无水四氢呋喃(1.84L)中,将所得混合液冷却至0℃。在 0℃下,在60分钟内加入1.07M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1.806L, 1.93M,5.6当量)。加入完成后,将反应液升温至约20℃,搅拌1小 时,随后再冷却至0℃。在该温度下加入PGX-12(184.6g,0.3451M,1.0 当量)的四氢呋喃溶液(0.27L)。将混合液升温至室温下搅拌75分钟,直到TLC检测显示反应完全。再次冷却至0℃后,加入水(3L)将混 合液猝灭,随后用5%柠檬酸水溶液(1.6L)酸化至pH为5。将产物 用乙酸乙酯(1×1.0L,2×0.4L)萃取,将合并的有机物用盐水(2×0.7L) 洗涤。用硫酸镁干燥,过滤并真空蒸发得到黄色油状的(Z)-7- {(1R,2R,3R,5S)-5-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-3- (三乙基甲硅烷氧基)环戊基}-5-庚烯酸和(Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3-[羟基 -2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基-甲硅烷氧基)戊基]-5-(三乙基甲硅烷氧基)环 戊基}-5-庚烯酸(461.7g)。将该含三苯基氧化膦副产物的粗产物未经 纯化直接用于下一步反应中。

步骤六:(Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-5-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲 硅烷氧基)戊基]-3-(三乙基甲硅烷氧基)-环戊基}-5-庚烯酸异丙酯 (PGX-15)和(Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲 硅烷氧基)戊基]-5-(三乙基甲硅烷氧基)环戊基}-5-庚烯酸异丙酯(PGX- 16)的制备

在惰性气氛中,将PGX-13/14混合物(461.1g,估计含量0.3446M, 1.0当量)溶解在丙酮(2.13L)中,在环境温度下加入无水1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(290.1ml,1.94M,5.63当量)。搅拌约15分钟 后,加入2-碘代丙烷(329.7g,1.94M,5.63当量),随后在环境温度下 搅拌所得混合液16小时。TLC检测显示反应未完全。再加入一定量 的DBU(19.1ml,0.1275M,0.37当量),20分钟后,加入2-碘代丙烷(21.7g,0.1275M,0.37当量)。在环境温度下搅拌反应液4.5小时后,TLC检 测显示反应完全。真空挥发大部分丙酮(约1.72L),使剩余物在乙酸 乙酯(0.67L)和3%柠檬酸水溶液(1.6L)间分配。分离出有机层,水层再用一定量的3%柠檬酸水溶液(0.72L)酸化至pH6,随后再用乙酸乙 酯(2×0.33L)萃取。合并的有机相用3%柠檬酸水溶液(2×0.8L),5%碳 酸氢钠溶液(2×0.8L)和饱和盐水(2×1.6L)洗涤。在用硫酸镁干燥后 过滤除去溶剂,往剩余物中加入庚烷(1.0L)和乙酸乙酯(80ml)。将混合液冷却至-20℃并剧烈搅拌。在-20℃下30分钟后,过滤出所沉淀 的固体物,在过滤器上用庚烷∶乙酸乙酯9∶1(6×200mL)洗涤。真空蒸发滤液得到黄色油状物。加入庚烷(600ml),将所得溶液冷至-20℃。 30分钟后,将沉淀物过滤,在过滤器上用庚烷(3×100mL)洗涤。真 空蒸发滤液得到黄色油状的(Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-5-羟基-2-[3(R)-(5-苯 基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-3-(三乙基甲硅烷氧基)-环戊基}-5-庚烯 酸异丙酯和(Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3-羟基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲 硅烷氧基)戊基]-5-(三乙基甲硅烷氧基)环戊基}-5-庚烯酸异丙酯 (238.4g)。

步骤七:(Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-双(三乙基甲硅烷氧基)-2-[3(R)-(5- 苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-环戊基}-5-庚烯酸异丙酯(PGX-17)的 制备

在惰性气氛中,将PGX-15/16混合物(237.79g,估计含量0.344M) 溶于无水二甲基甲酰胺(700ml)。加入咪唑(14.04g,0.206M,0.6当量) 和三乙胺(50.3ml,0.361M,1.05当量),将混合液冷却至约0℃。随后 加入三乙基氯硅烷(60.6ml,54.4g,0.361M,1.05当量),将混合液升温至环境温度。继续搅拌2小时,直到经TLC检测显示反应完全。接 着将反应混合液在庚烷(1.07L)和水(2.67L)间分配。分离后,水相再 次用庚烷(2×0.27L)萃取。合并的有机物依次用水(2×1.3L)和饱和盐 水(2×1.3L)洗涤。用硫酸镁干燥后,过滤并将溶剂真空蒸发得到粘 稠黄色油状的粗产物(235.0g)。将粗产物溶解在庚烷(90ml)中,经硅 胶(352.5g)柱层析纯化,顺序以庚烷和庚烷∶乙酸乙酯95∶5混合液洗 脱。合并相关部分,真空蒸发溶剂得到浅黄色油状的(Z)-7- {(1R,2R,3R,5S)-3,5-双(三乙基甲硅烷氧基)-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基 甲硅烷氧基)戊基]-环戊基}-5-庚烯酸异丙酯(210.5g)。

步骤八:(Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[3(R)-(3-羟基-5-苯基) 戊基]环戊基}-5-庚烯酸异丙酯(拉坦前列素)的制备

称量0.504g PGX-17(0.65mmol)并加入到50ml装备有磁随动件的圆底烧瓶中。加入丙酮(6.5ml),所得的无色溶液在室温及温和的 氩气气流中贮存。制备对甲苯磺酸吡啶(Aldrich,13mg)的水溶液(0.9mL),并加入所述反应溶液中。所得的白色浑浊悬浮液在室温及氩气气流中贮存。约20分钟后混合液变得透明,得到无色溶液。3小时后TLC检 测表明完全转化为所需的产物。停止搅拌,减压浓缩反应混合液以除去丙酮。使剩余物在乙酸乙酯(10mL)和饱和氯化钠(15mL)间分配。分离出有机相,水相用更多乙酸乙酯(2×7.5mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠(2×10mL)洗涤,用硫酸钠(0.5g)干燥并减压蒸发至干。得到无色油状的粗产物。

粗产物经快速柱层析纯化。使用硅胶60(6g)和己烷馏分/乙酸乙 酯(1∶1)为洗脱液制得快速柱。将粗产物(取出7mg作为保留试样)溶解 在洗脱液(2ml)中并装入柱中。随后用如下所述的己烷馏分/乙酸乙酯 混合液洗脱所述柱:

己烷馏分/乙酸乙酯  1∶1    50ml

                   1∶2    150ml

                   1∶3    80ml

合并含有纯产物的洗脱部分并减压蒸发至干。得到无色粘稠油状的纯产物,将该产物高真空(0.01kPa)干燥至恒重(0.251g,收率 89.3%)。

参考文献

[1] [中国发明] CN200610063676.0 前列腺素及其类似物的制备方法

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