背景及概述[1]
盐酸达泊西汀化学名为(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙氨基盐酸盐。盐酸达泊西汀与其他SSRIs有相似的药理作用,最初达泊西汀是研究用于抗抑郁的药物,但和其他SSRIs不同的是,达泊西汀药动学显示其口服吸收快、半衰期短、排泄快,使其成为适于需时服用治疗早泄的药物。达泊西汀的疗效在五个随机,安慰剂对照的3期临床试验中得到肯定,这五个试验共有6000多男性及他们的伴侣参加,这是目前为止规模,最全面的关于早泄治疗药物的临床试验。达泊西汀是一种特异的,短期起作用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,只有当有需要时才服用,即在每次性交前1-3小时服用,而不是每天均需要服用。
盐酸达泊西汀为白色至类白色粉末;本品在甲醇、乙醇中易溶,在二氯乙烷中微溶,在水中几乎不溶。盐酸达泊西汀为BCSII类化合物,溶解性差是影响临床疗效差异的关键因素。盐酸达泊西汀存在多种晶型,不同晶型的溶解度差异较大,且晶型之间存在相与转化的现象。
对映异构体检测[3]
一种测定盐酸达泊西汀中对映异构体含量的方法,采用高效液相法测定盐酸达泊西汀中对映异构体的含量,具体包括以下步骤:
(1)配制对照溶液、供试品溶液和混合溶液,供试品溶液的制备:取盐酸达泊西汀适量,精密称定,加溶剂溶解并稀释制成每1mL中含达泊西汀1mg的溶液;对照溶液的制备:精密量取所述供试品溶液1mL置100mL量瓶中,用溶剂稀释至刻度,摇匀,再精密量取稀释后的溶液1mL置10mL量瓶中,用溶剂稀释至刻度,摇匀,作为自身对照溶液;配制混合溶液进样测试本发明的方法的效果,混合溶液的配制为:取盐酸达泊西汀和盐酸达泊西汀消旋体适量,用溶剂溶解稀释制成含盐酸达泊西汀1mg/mL和盐酸达泊西汀对映异构体5μg/mL的混合溶液;对照溶液、供试品溶液和混合溶液中的溶剂由正庚烷-乙醇组成,其配比为80∶20;
(2)设置高效液相检测条件;检测条件:色谱柱为CHIRALCELOJ-H,规格为25cm×0.46cm,5μm,流动相由正庚烷-乙醇-二乙胺组成,正庚烷与乙醇的体积比为95:5,二乙胺的体积为正庚烷和乙醇总量的0.1%;柱温35℃,流速1.0mL/min;高效液相色谱仪检测器的检测波长为220nm;
(3)取自身对照溶液5μL,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分峰的峰高约为满量程的20%~50%,再精密量取混合溶液5μL,注入液相色谱仪,记录色谱图,此色谱条件下主成分与其后未知杂质能很好分离,分离度为5.43,且空白溶剂中无干扰,此方法适用。
药代动力学[2]
该药吸收快,能快速达有效的血药浓度,达峰时间1.4~2.0h,单剂量盐酸达泊西汀30和60mg的血峰浓度分别为297和498ng/mL,呈剂量相关性,分布容积为21L/kg,组织分布广,神经组织的药物浓度与血药浓度接近,绝对生物利用度为42%,蛋白结合率为9%;其经多种途径代谢,代谢产物多达40种左右,主要代谢产物为去甲基达泊西汀和达泊西汀-N氧化物。盐酸达泊西汀的药动学特征显示为剂量相关性和时间不变性,同时不受多剂量的影响,其主要代谢产物也同样不受多剂量的影响。研究表明,年轻人和老年人的Cmax和AUC相似,食物可降低盐酸达泊西汀的吸收速率,但AUC不受影响。
纯化方法[2]
取10g生产日期较长的盐酸达泊西汀原料药,高效液相色谱法测得纯度94.48%。将该盐酸达泊西汀原料溶解于40ml丙酮中,充分搅拌,使其完全溶解,过滤除去不溶性杂质,收集一次滤液。向该一次滤液中加入0.2g的活性炭,40℃搅拌吸附15分钟,过滤脱活性炭,收集二次滤液,60℃减压浓缩。将二次滤液升温至70-75℃的温度,保持半小时,然后加入占溶液体积300%的甲醇与乙酸乙酯(体积比为1:15)的混合溶剂。以5℃/小时的速度降温至4℃,在此过程中有晶体慢慢析出,放置8-10小时后,结晶完全,500rpm离心,用纯净水洗涤3次,无水氯化钙干燥。得盐酸达泊西汀9.21g,纯度99.72%。
参考文献
[1][中国发明,中国发明授权]CN201510827956.3一种盐酸达泊西汀片
[2][中国发明]CN201810746519.2一种盐酸达泊西汀的纯化方法
[3][中国发明]CN202010532870.9一种测定盐酸达泊西汀中对映异构体含量的方法