背景及概述[1][2]
5-氟-2-甲基苯甲酸是一种重要的电子化学品光引发剂的原料，同时也是一个极有发展潜力的医药中间体。目前，关于5-氟-2-甲基苯甲酸的合成方法主要有以下几种：（1）Johansson等人在强碱性条件下直接加热水解5-氟-2-甲基苯腈，得到5-氟-2-甲基苯甲酸（WO2004110344，2004.12.23）。方法简单，收率也很高，但原料5-氟-2-甲基苯腈的合成路线比较复杂，成本较高。（2）Brunck等人以2-溴-5-氟甲苯为原料，通过格式反应，得到镁盐，再与干冰反应得到5-氟-2-甲基苯甲酸（US6342504,2002.01.29）。Rudolph等人以2-溴-5-氟甲苯为原料，通过低温下（-78℃）与丁基锂发生锂化反应，再与干冰反应得到5-氟-2-甲基苯甲酸（WO2004050651,2004.06.15）。这两种方法反应条件都比较苛刻，要求无水无氧下反应，锂化反应还要求超低温操作，不利于工业化放大生产。而且原料2-溴-5-氟甲苯的合成也比较复杂，成本较高。（3）Gohier等人以5-氟苯甲酸为原料，与仲丁基锂或叔丁基锂直接发生拔氢反应，得到锂盐，再与碘甲烷发生置换反应，得到5-氟-2-甲基苯甲酸（JournalofOrganicChemistry,70(4)，1501-1504;2005）。这类反应不仅反应条件苛刻，而且异构体较多，精制麻烦，收率较低。
5-氟-2-甲基苯甲酸
制备[2]
2,2,2-三氯-1-（5-氟-2-甲基苯基）乙酮及其异构体的合成：
在2000ml四口反应瓶中，依次加入间氟甲苯110克（1mol），1,2-二氯乙烷550克，氮气保护下，降温到0度左右，加入无水三氯化铝146.3克（1.1mol），然后开始滴加三氯乙酰氯200.2克（1.1mol），控温在0至10度之间，滴加结束后，用HPLC监控反应进程，当间氟甲苯剩余0.5%以下时，停止反应。将反应液缓慢倒入约800克5%冷盐酸水中，搅拌全溶后，静置分层，将上层水相去除，有机相再水洗一次。分析显示，产品2,2,2-三氯-1-（5-氟-2-甲基苯基）乙酮含量76%左右，异构体含量23%左右。有机相不进一步处理，直接进行下步反应。
5-氟-2-甲基苯甲酸及其异构体的合成：
往上步有机相中，加入30%的氢氧化钠水溶液440克，搅拌一小时后，用浓盐酸调PH值至3-4，静置分液，去除水相，然后再用水洗涤一次，常压蒸馏去除溶剂，得到粗品约148克。
5-氟-2-甲基苯甲酸的分离精制：
将第二步的粗品中，加入甲苯360克，加热至回流，溶清后，降温到20度左右，过滤，干燥，得到产品94克，总收率61%，纯度（HPLC）98.5%左右。
主要参考资料
[1] 赵昊昱. (2013). 5-氟-2-甲氧基苯硼酸的合成. 化学试剂, 35(002), 178-182.
[2] 王雪, & 冯殿隆. (2008). 2-氟-3-三氟甲基苯甲酸的合成. 医药化工, 000(007), 15-16.
[3] 杜煜, 李卓荣, & 郭惠元. (2001). 2,4—二氯—5—氟—6—甲基苯甲酸的新合成法. 中国医药工业杂志, 32(2), 77-79.