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阿米洛利的作用介绍

发布日期:2018/10/13 16:21:28

【背景及概述】[1][2]

阿米洛利(amiloride)是一种保钾利尿剂,早在20世纪70年代初就应用于临床,治疗肝硬化、水肿、原发性醛固酮增多症等,有较强的排钠保钾利尿作用,目前临床主要用于轻中度高血压的治疗。阿米洛利对多种离子通道具有阻滞作用,如Na+/H+ 交换泵(Na+/H+ exchanger,NHE)、酸感受离子通道(ASICs)、Na+/Ca2+ 交换泵(Na+/Ca2+exchanger,NCX)、电压门控Na+ 通道和Ca2+ 通道等。

阿米洛利系利尿药,作用于肾脏远端小管,阻断钠一钾交换机制,促 使钠、氯排泄而减少钾和氢离子分泌。作用不依赖于醛固酮。其本身促尿钠排 泄和抗高血压活性较弱,但与噻嗪类或髓袢类利尿剂合用有协同作用。盐酸阿米洛利口服后经胃肠道吸收。作用半衰期为6~9小时,单次口服 起效时间为2小时,血清浓度达峰时间为3-4小时,有效持续时间为6~10 小时,约50%以原型药从小便中排泄,40%在72小时内随粪便排出。目前上市销售的仅有片剂,临床主要用于治疗水肿性疾病,亦可用于难治性低钾血症的辅助治疗。盐酸阿米洛利味苦,在水中微溶,其片剂崩解时间长,溶出度和溶出速率低,吸收差,生物利用度低,辅料用量比例大,儿童、老年人、卧床病人和吞 咽困难患者服用不方便,依从性差,影响了盐酸阿米洛利治疗作用的发挥。

【适应症】[3]

主要治疗水肿性疾病,亦可用于难治性低钾血症的辅助治疗。

【规格】[ 3]

片剂:(1)2.5mg (2)5mg

【用法用量】[3]

成人用量 口服。一次1片,1日1次,必要时一日二次,早、晚各1片,与食物同服。

【药理作用】[1]

1. Na+/H+ 交换器抑制剂:阿米洛利及其衍生物为第1 代钠氢交换抑制药,其对NHE1 和NHE2的抑制活性好,但对NHE3和NHE4无活性,NHE1抑制剂抑制Na+/H+ 交换,减少胞内Na+ 负荷,使Na+ K+ ATP酶足以缓解Na+ 负荷,而不需激活Na+/Ca2+ 交换,从而减轻Ca2+ 超载及其所致的继发性损伤,起着神经保护作用。NHE1交换抑制剂还通过抑制Na+ H+ 交换,减少细胞内的钠浓度,使渗透压下降,防止水分进入细胞内,因此能防止或减轻缺血后微血管内皮细胞肿胀,防止细胞坏死。

2. ASICs通道阻断剂:ASICs属于ENaC/DEG(epithelialNa+channel/degenerin)通道超家族成员。ENaC/DEG 是一大类amiloride敏感的钠通道家族,由4个基因编码,包含6个亚基:ASIC1a、ASIC2a、ASIClb、ASIC2b、ASIC3、ASIC4[5]。其成员的共同特点是均为非电压门控的对Na+ 有高通透性的离子通道,病理状态下对Ca2+ 开放,且均可被amiloride所阻断。其中ASIC1和ASIC3 对H+ 最敏感,各自感受pH 值的变化(△pH)为0.4和0.2,通道电流变化半数时的pH 值(pH0.5)都约为6.5,ASIC2a的pH0.5 在4.1~5.0。ASIC1a、ASIC2a表达于外周与中枢神经系统,ASIC1b、ASIC2b只表达于外周神经系统,ASIC3又称脊髓背根ASIC存在于外周伤害感受神经元上,ASIC4最近被发现表达于垂体上。在一些病理条件如炎症、缺血或肿瘤组织中,组织酸化可使pH 值降低至6.0下,细胞可以通过直接门控的离子通道,如酸敏感的离子通道去感受pH 值变化。阿米洛利能阻断ASIC3的瞬时电流,但对持续电流阶段作用却相反,在200μmol/L的盐酸阿米洛利存在的情况下ASIC3瞬时电流降低(68+5)%,持续电流却比在没有盐酸阿米洛利存在时更高。对ASICla、ASIC2a也有抑制作用。

3. 其他:阿米洛利对NCX、电压门控Na+ 通道和Ca2+ 通道等也具有阻滞作用,早在1989年证明阿米洛利可抑制豚鼠心肌细胞上的Na+/Ca2+ 交换泵,其抑制作用的强弱与心肌细胞外Na+ 、Ca2+ 的浓度相关。将阿米洛利的结构适当修改如在终端氮的胍基部分引进疏水性取代基可提高阿米洛利对Na+ 通道的阻滞作用,在5 氨基部分添加疏水性(或亲水性)基团可提高对Na+/H+ 交换器(NHE)的抑制作用,而增强对Na+/Ca2+ 交换泵、Ca2+ 通道的阻滞作用通过上述手段都可以实现,并将这些由阿米洛利衍生出来的一系列化合物统称为阿米洛利衍生物。另外,阿米洛利能通过抑制血小板P 选择素表达而抑制血小板聚集,还可通过抑制碳酸酐酶扩张血管。

【药代动力学】[3]

口服后经胃肠道吸收。作用半衰期6~9小时,单次口服起效时间为2小时,血清浓度达峰时间为3~4小时,有效持续时间为6~10小时,约50%以原型药从小便中排泄,40%在72小时内随粪便排出。

【不良反应】[3]

1.单独使用时高钾血症较常见。

2.本药偶可引起低钠血症,高钙血症,轻度代谢性酸中毒。

3.胃肠道反应可有口干、恶心、呕吐、腹胀等不良反应。

4.还可见到头痛、头晕、胸闷、性功能下等不良反应。

5.过敏反应主要表现为:皮疹甚至呼吸困难。

【药物相互作用】[3]

1)肾上腺皮质激素尤其是具有较强盐皮质激素作用者,促肾上腺皮质激素能减弱本药的利尿作用,而拮抗本药的潴钾作用

2)雌激素能引起水钠潴留,从而减弱本药的利尿作用。

3)非甾体类消炎镇痛药,尤其是吲哚美辛,能降低本药的利尿作用,且合用时肾毒性增加。

4)拟交感神经药物降低本药的降压作用。

5)多巴胺加强本药的利尿作用。

6)与引起血压下降的药物合用,利尿和降压效果均加强。

7)且不宜与共他保钾利尿药或钾盐合用。与下列药物合用时,发生高钾血症的机会增加,如含钾药物、库存血(含钾20mmol/L,如库存10日以上含钾高达65mmol/L)、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和环孢素A等。

8)与葡萄糖胰岛素液、碱剂、钠型降钾交换树脂合用,发生高钾血症的机会减少。

9)本药使地高辛半衰期延长。

10)与氯化铵合用易发生代谢性酸中毒。

11)与肾毒性药物合用,肾毒性增加。

12)甘珀酸钠、甘草类制剂具有醛固酮样作用,可降低本药的利尿作用。

【注意事项】[3]

1)下列情况慎用:①少尿;②肾功能损害;③糖尿病;④酸中毒和低钠血症。

2)用药前应了解血钾浓度,但在某些情况下血钾浓度并不能真正反应体内钾潴量,如酸中毒时钾从细胞内转移至细胞外而易出现高钾血症,酸中毒纠正后血钾浓度即可下降。

3)服药期间如发生高钾血症,应立即停药,并作相应处理。长期应用本品应定期查血钾、钠、氯水平。

4)应于进食时或餐后服药,以减少胃肠道反应。

5)如每日给药1次,应于早晨给药以免夜间排尿数增多。

【主要参考资料】

[1] 杨飞飞, 李光来. 阿米洛利对神经系统疾病治疗作用的研究进展[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2014, 12(9): 1136-1138.

[2] 钱进;许军;彭红;李平;朱丹;刘孝乐.盐酸阿米洛利滴丸及其制备方法. CN200410044297.8,申请日2004-05-21

[3] 阿米洛利片说明书

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