【背景及概述】[1][2]
慢性贫血如地中海贫血或镰状细胞贫血患者通常需要定期的红血细胞输入。重复输入产生毒性，并最终致命，铁以不溶性铁蛋白在机体多个组织中积累。这种慢性铁超负荷发生的原因是机体不能有效消除铁。慢性铁超负荷是严重的症状，并且器官衰竭可由于产生的铁沉积物而发生。当心脏或肝脏受到影响时，该症状可威胁生命。铁超负荷通过给予铁螯合剂而得到治疗，该铁螯合剂驱动铁沉积物进入可溶性复合物，该可溶性复合物可被排出机体。许多患者如地中海贫血、铁粒幼红细胞贫血、骨 髓增生异常综合征和再生障碍性贫血等患者需要长 期依赖输血治疗，导致体 内铁沉积增加，继发输血相关性铁过载，从而引起组织损伤及多个脏器的功能损害，心脏并发症包括心肌梗塞、充血性心力衰竭、心律失常是最常见的死亡原因。铁螯合剂是 一种建立在定向与体内铁离子结合，有效地提高铁的排泄，降低体内铁的含量及其在 各器官的病理性沉积 的新型除铁治疗 的手段，也是 目前治疗铁过载唯一有效 的药物。铁螯合剂的应用 大大降低了长期输血患者的死亡率并提高了生活质 量，其临床应用一直受到广泛 的关注和重视。 目前 应用于临床 的铁螯合剂主要包括去铁胺 (DFO)、去铁酮 (DFP)、地拉罗司 (DFS)。
地拉罗司 (DFS，ICL670)，地拉罗司是由诺华公司开发的、目前唯一的口服的铁离子螯合剂，于2005年11月获得FDA批准，用于2岁及以上因输血导致的慢性铁过载患者。2012年12月地拉罗司获欧盟委员会批准，用于因甲磺酸去铁胺疗法禁忌或不足而需螯合疗法的10岁及以上非输血依 赖性地中海贫血（NTDT）综合征患者慢 性铁过载的治疗。2013年1月23日FDA批准地拉罗司新适应症，用于10岁及以上非输血依赖性地中海贫血(NTDT)患者的慢性铁过载治疗。
【适应症】[1]
1.大于等于2岁、继发于输血的慢性铁过载输血性含铁血黄素沉着症患者，当血清铁蛋白持续 >l000 L 时则出现慢性铁过载症状，此时应开始铁螯合治疗。
2. 对于接受ASCT治疗的患者在发生铁过载时也可给予铁螯合剂治疗；
3. 可用于治疗 Fanconi综合症所致的可逆性肾功能不全
【用法用量】[1]
常用起始剂量为20mg/(kg·d)，若大量输血，铁增加量>0.5mg/(kg·d)或治疗前铁负荷较高，推荐剂量为 30mg/(kg·d)，铁增加量<0.3mg/kg，10-15mg/kg/d足以控制病情。在餐前30分钟时空腹给药，应完全溶解在水或苹果 汁或橙汁中 一 起服用。较低剂量的地拉罗司[5-10mg/(kg·d)]只能用于轻度铁负荷过、输血次数不多的年轻患者，或以往接受螯合剂治疗未获得满意疗效的老年患者；使用地拉罗20和 30mg/(kg·d)的患者需仔 细监测体内铁储备，因 50％和 10％的患者机体铁水平仍可能持续升高。此外，输血频率也可影响地拉罗司控制肝脏浓度的效果，当铁摄人量大于 0.5mg/(kg·d)时， 接受相同剂量地拉罗司的患者，其肝脏浓度获得降低者仅为 47％。
【药理作用】[1]
地拉罗司是一种三齿状铁螯合剂，与 三价铁离子以 2：1 比例结合成复合物，从粪便排泄，从而降低体内铁的贮存。由于地拉罗司在血浆中持续存在，可使血浆非转铁蛋白结合铁持续减少，直接清除体内毒性形成的铁 。
【药代动力学】[1]
对地拉罗司药物代谢动力学进行了研究，5位成年地中海贫血患者每天口服地拉罗司20 mg，7天后药代动力学达到稳定状态，收集其血液、血浆、粪便、尿液样本，分析放射性地拉罗司、Fe-地拉罗司复合物及地拉罗司代谢产物浓度，研究地拉罗司的吸收、分布、代谢及排泄过程。研究表明，地拉罗司吸收良好， 放射性地拉罗司及其 Fe复合物分别占血浆浓度的 87％ 和 10％，大部分通过粪便排泄 (84％)，其中 60％为 放射性地拉罗司。粪便中未改变的地拉罗司一部分是因为不完全的肠道吸收，一部分是因为肝胆管排除地拉罗司和它的葡萄糖苷酸(包括首过消除作用)，肾脏排泄仅为 8％，主要成分为葡萄糖苷酸 M6。CYP450酶类催化地拉罗司，产物为M1(5-OH 地拉罗司)(CYP1A)、M4 (5-OH 地拉罗司)(CYP2D6)，含量很少，仅占 6％和 2％。直接和间接结果表明，地拉罗司主要代谢途径是经过葡萄糖苷酸化，生成代谢产物M3(酰基葡萄糖苷酸)和 M6(2-O-葡萄糖苷酸)。
【不良反应】[1]
Ⅲ期临床研究观察到，大剂量使用地拉罗司可出现某些急性不良反应，如胃肠道症状15％和皮疹11％，但因这些症状而中断治疗的患者罕见。美国 FDA2008年曾收到 1例脑病患者在服用地拉罗司5天后出现肝衰竭的报告。该报告显示，患者既往有酗酒史和轻度的肝功能异常。另外，患者无用药适应证，其血清铁蛋白水平为药品说 明书推荐 的用药指征的 10％。该患者停药后肝功 能恢复正常。比利时根特大学附属医院的Bauters等年报道了 1例重度地中海 贫血的儿童在接受地拉罗司治疗后引起胃溃疡。根据近几年报道的地拉罗司不良反应事件，本病例尚属第 1例，因此需要引起足够的重视 。
【药物相互作用】[4]
1. 避免与UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）强诱导剂（如利福平、苯妥英、镇静安眠剂、蛋白酶抑制剂），考来烯胺合用。
2. 不能与含铝的抗酸剂同时给药。不能与其它铁鳌合治疗合用。
3. 慎与瑞格列奈，有潜在致溃疡作用的药物如NSAIDs、可的松类，或口服双膦酸盐，经CYP3A4代谢的药物（如环孢素、辛伐他汀、激素避孕剂）合用。在进行镓-67显像前至少5天暂停恩瑞格。
【注意事项】[4]
1. 地拉罗司可能会引起皮疹，一般皮疹会自动消失而不需作剂量调校或停止用药；若情况严重或持续，便应停止用药。
2. 患者视觉或听觉可能会有影响。
3. 应在餐前30分钟服用。4.应在每日相同时间服用。
【制备】[2]
步骤1：形成2‑(2‑羟基苯基)‑苯并‑4H‑[1，3]‑恶嗪‑4‑酮，包括水杨酸和水杨酰胺与亚硫酰氯在吡啶存在下的反应，该反应在二甲苯或甲苯的回流下进行，并伴有剧烈搅拌，经过4h的时间。观察到大量放出SO2和HCl。在加成结束时，产物开始结晶。持续搅拌另外30min，并通过减压下蒸馏去除溶剂。将生成的固体剩余物悬浮于EtOH和乙酸。温和加热混合物，然后使其冷却至20℃。将沉淀物过滤并从2‑甲氧基乙醇中重结晶，得到所需化合物，产率为50‑55%。
步骤2：由2‑(2‑羟基苯基)‑苯并‑4H‑[1，3]‑ 恶嗪‑4‑酮与4‑肼基苯甲酸在沸腾乙醇中的反应组成。该阶段报告的产率为80%。
【主要参考资料】
[1] 王婷, 高冲, 陈宝安. 新型口服铁螯合剂-地拉罗司的研究进展[J]. 中國實驗血液學雜誌, 2010, 18(5): 1359-1364.
[2] 陈庆财；陈祥峰；赵宇；蔡开明；吴晨晖. 地拉罗司的制备方法及其中间体化合物. CN201310308978.X ，申请日2013-07-22
[3] CN201080055228.0 地拉罗司的制备方法和地拉罗司多晶型物 ，申请日2010-01-28
[4] 地拉罗司说明书