背景及概述[1]
8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠，简称SNAC，是一种二碳磷酸盐化合物吸收促进剂，用于治疗胃肠道疾病，尤其适用于二碳磷酸盐化合物吸收不良引起的肠胃道疾病。目前已证实口服8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠(2.5毫克/每日)可以有效治疗二碳磷酸盐化合物吸收不良引起的肠胃道疾病。8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠作为治疗肠胃二碳磷酸盐化合物吸收不良药物的更新换代产品，比之前的药物药效更高更安全，具有非常可观的应用前景。
制备[1-2]
报道一、
步骤一：
水杨酰胺30克(1当量)溶解于64毫升乙腈和76毫升吡啶，冷却至0-5摄氏度，缓慢滴加氯甲酸乙酯26.1克(1.1当量)，缓慢升温至10摄氏度，维持30分钟，缓慢升温至内温达到90摄氏度，通过分水器蒸馏除去大部分溶剂(约110毫升)，直至内温升至124摄氏度左右，降低温度至内温在90-124摄氏度，使反应保持回流但不蒸出溶剂，保持3小时，反应降至室温，缓慢倒入200毫升水中，缓慢加入16毫升浓盐酸，过滤收集沉淀物，200毫升水洗涤2次，于40摄氏度下干燥8小时得到32克白色固体1。
白色固体1做核磁共振分析，结果为：
1HNMR(400MHZDMSO)б12.05(s,1H),7.94(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.84-7.75(m,1H),7.41(t,J＝8.3Hz,2H)
步骤二：
于120毫升二甲基乙酰胺中加入41.3克8-溴辛酸乙酯(1当量)，30克(1.12当量)产物1，和39克碳酸钠，鼓入氮气置换体系中的空气，水泵抽至体系压力小于0.02兆帕(实际为0.07兆帕)，升温至70摄氏度搅拌过夜。在反应体系中加入170毫升水和29毫克EDTA，20摄氏度搅拌半小时，滴加40克40％氢氧化钠水溶液(4当量)，缓慢升温至100摄氏度，搅拌20小时，冷却至室温，将反应液转移到恒压滴液漏斗中，缓慢滴加到45毫升丙酮和36毫升浓盐酸中(加冰浴),保持体系温度在30摄氏度以下。滴加完毕，用20％氢氧化钠调节体系的PH值至4-5。缓慢升温至60摄氏度，保持一个小时，冷却至20摄氏度，保持 4小时。过滤收集沉淀物，200毫升水洗涤2次，40摄氏度干燥过夜得到20.5克类白色固体2。
类白色固体2做核磁共振分析，结果为：
1HNMR(400MHZDMSO)б12.74(s,1H),7.84(d,J＝7.3Hz,1H),7.39(s,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,2H),3.28(dd,J＝6.7Hz,2H),3.28(dd,J＝6.7Hz,2H),2.19(t,J＝7.3Hz,2H),1.58-1.44(m,4H),1.29(s,6H)
步骤三：
20克产物3(1当量)加入77毫升异丙醇中，加热至40摄氏度，缓慢滴加14.6克20％氢氧化钠水溶液(滴加一半左右时，反应体系变澄清)，缓慢升温至50摄氏度，保持半小时，缓慢冷却至35摄氏度，保持一小时，继续冷却至30摄氏度，缓慢滴加77毫升异丙醇，冷却至室温，蒸馏除去4/5体积溶剂，剩下的湿固体过滤收集，用50毫升乙醇洗3次，40摄氏度干燥20小时得到20.5克浅黄色固体3。
浅黄色固体3做核磁共振，结果为：
1HNMR(400MHZDMSO)б7.53(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.31(dd,J＝11.3,4.3Hz,H),3.28(dd,J＝6.7Hz,2H),6.93-6.77(m,2H),3.21(t,J＝6.9Hz,2H),2.04(t,J＝7.5Hz,2H),1.53-1.32(m,4H),1.19(s,6H)
报道二、
步骤1、SNAC游离酸的制备
在配备有机械搅拌器、热电偶、冷却器和加料漏斗的干燥、清洁的500ml半夹套的4颈圆底烧瓶中，加入153g的水，22mg的EDTA(0.08mmol)和30g的2，4-二氧代-1，3--苯并噁嗪基辛酸乙酯(76.49mmol)。将混合物在20±5℃搅拌30分钟。然后将29.22g的40％NaOH溶液(292.18mmol) 加入到混合物中。将混合物加热至～97℃并且保持20小时。然后将混合物冷却至20±5℃。将该批次加入到加料漏斗中，并且烧瓶中加入29g的丙酮和36.25g的31％HCl。在将温度保持＜30℃的同时，在40分钟内将在烧瓶中的该批次转移到丙酮/HCl溶液中。在转移后，用20％NaOH溶液，将该批次的pH调节至～4.5。将混合物加热至～60℃，保持0.5h，然后冷却至20±5℃。将该批次于20±5℃保持至少2小时。将固体过滤，用水洗涤，并且在80±5℃在真空下干燥过夜，得到20.4g(95％收率)的SNAC游离酸。
步骤2：SNAC钠盐的形成
在配备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和冷凝器的1L半夹套的4颈圆底烧瓶中加入46.35g的SNAC游离酸(165.9mmol)和180ml的iPrOH，并且于室温(rt)搅拌。将悬浮液加热至40℃。向得到的悬浮液中，在30分钟的跨度内，加入33.84g的20％NaOH(169.2mmol)溶液。在约仅一半的碱加入时，悬浮液变为透明溶液。在全部量的碱加入后，透明溶液的pH为9.0。然后将反应温度升高至50℃，并且于50℃搅拌30分钟。用1小时将几乎无色的透明溶液冷却至35℃。然后，将透明溶液用100mg的晶体SNAC钠盐(0.33mol)接种，并且于35℃搅拌1小时。透明溶液变成奶状稀悬浮液。用1小时将悬浮液进一步冷却至30℃，并且于30℃保持1小时，它变为非常稠的白色悬浮液。在1小时的跨度内，加入180ml的i-PrOH。在加入的整个过程中，将内部温度保持于30℃。在加入后，搅拌实际上变得更加容易。然后，在1小时的跨度内，将悬浮液冷却至0℃，并且在该温度老化18小时。将固体用粗烧结玻璃漏斗过滤，并且过滤非常快。将固体空气干燥1小时。将得到的白色固体转移至 结晶盘中，并且于35℃干燥6小时，并且于90℃，在氮气抽气下干燥另外18小时。在真空下，将其在烘箱中冷却至rt(需要低于40℃)，然后从烘箱中移出。收集到总共46.8g(93.6％收率)白色固体，发现它是无水SNAC钠盐，具有单峰粒径分布。如由卡尔费歇尔滴定判断的，发现含水量为0.52％。该盐的水溶液具有pH＝7.0。在干燥处理过程中需要仔细地监测含水量，以确保水含量低于1％，优选低于0.5％。在过滤之前，可以将反应内容物于0℃老化过夜。观察到没有质量劣化。无水单峰SNAC钠盐产物在水中具有良好的溶解度，其明显高于三水合物形式在水中的溶解度。
参考文献
[1] [中国发明] CN201510210475.8 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法
[2] From PCT Int. Appl., 2008028859, 13 Mar 2008