2-氯-4-甲基嘧啶的合成与应用

基本特性

2-氯-4-甲基嘧啶(2-Chloro-4-methylpyrimidine)又名4-甲基-2-氯嘧啶，其分子式为C5H5ClN2，分子量为128.56，CAS号为13036-57-2，沸点94 oC(12mmHg)，熔点35-36 oC，室温下为淡黄色固体，可用作各种化学合成反应的中间体。

合成方法

美国科门蒂斯公司提出了一种由2,4-二氯嘧啶制备2-氯-4-甲基嘧啶的方案：在氩气中于0℃下将MeMgCl(3M的THF溶液，4.47mL，13.42mmol)逐滴加入搅拌的2,4-二氯嘧啶(2g，13.42mmol)和Fe(acac)3(1.37g，3.9mmol)在THF(40mL)的溶液中，并将所得反应混合物在0℃搅拌8小时。将该反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。蒸发有机相，然后用硅胶柱色谱纯化(用25％EtOAc/己烷洗脱)，得到2-氯-4-甲基嘧啶，产率50％。^[1]

安徽赛迪生物科技有限公司提出了一种由2-氯-4-甲基嘧啶盐酸盐和三氯氧磷进行脱盐酸反应制备2-氯-4-甲基嘧啶的方案，具体操作步骤为：将三氯化磷和2-氯-4-甲基嘧啶盐酸盐混合加热至80℃，滴加三乙胺进行脱盐酸反应，反应结束后降温，降温后将反应物倒入碎冰中分解三氯氧磷，随后加入二氯乙烷分散反应体系并用氢氧化钠溶液调节PH为6～7，然后加入乙酸乙酯萃取分离回收有机相，对回收的有机相依次进行脱色、抽滤、蒸发浓缩处理得到2-氯-4-甲基嘧啶。^[2]

应用

（1）制备(4-甲基嘧啶-2-基)甲胺

(4-甲基嘧啶-2-基)甲胺是一种制备β-分泌酶抑制剂化合物中间体，而后者可以用于降低memapsin 2活性、减少memapsin 2底物的β-分泌酶位点的水解、和/或减少β淀粉样蛋白的蓄积，治疗的是哺乳动物的所述疾病或病症（其中包括阿尔茨海默病）。美国科门蒂斯公司采用2-氯-4-甲基嘧啶为原料合成(4-甲基嘧啶-2-基)甲胺，具体操作步骤为：将2-氯-4-甲基嘧啶(725mg，5.62mmol)与氰化锌(396mg，3.37mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(716mg，0.562mmol)在DMF(10mL)中合并，并将该浆体在110 oC下于氮气中加热0.5小时。将该混合物冷却至室温，用EtOAc(70mL)稀释，并用2N的氢氧化铵(50mL)洗涤。将EtOAc溶液用盐水(20mL)洗涤，并真空浓缩，得到粗的混合物。然后将粗产物用柱色谱(30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-甲基嘧啶-2-甲腈，产率67％；2）向4-甲基嘧啶-2-甲腈(450mg)在MeOH(5mL)的溶液中加入氢氧化铵水溶液(1mL)和兰尼镍(催化量)，并将该反应混合物在55psi下氢化2小时。然后过滤该反应混合物，并蒸发溶剂，得到(4-甲基嘧啶-2-基)甲胺。^[1]

（2）制备2‑氯嘧啶‑4甲酸

2-氯嘧啶-4-甲酸是一种制备治疗高磷血症和合成苯磺酰胺吡唑激酶抑制剂的关键中间体。安徽赛迪生物科技有限公司将2-氯-4-甲基嘧啶和甲基氧化剂进行甲基氧化反应，分离得到2-氯嘧啶-4甲酸，具体操作步骤为：将2-氯-4-甲基嘧啶、二氯六环、二氧化硒混合回流反应，反应结束后加温至80℃以下并趁热过硅藻土过滤，对过滤后的滤液进行浓缩并用冷氢氧化钠溶液调节PH至8以上，然后加乙酸乙酯萃取分离回收水相，用浓盐酸调节水相PH至2以下，随后用二氯甲烷萃取分离回收水相并浓缩至干，采用甲醇对浓缩后的产物进行回流提取，甲醇浓缩至半干后冷却过滤得到2-氯嘧啶-4甲酸。^[2]

参考文献

[1] [中国发明专利] CN200880117238.5作为β-分泌酶抑制剂用于治疗的(3-羟基-4-氨基-丁-2-基)-3-(2-噻唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺衍生物和相关化合物.