背景及概述
2, 4, 5-三溴-3-羟基苯甲酸，英文名称：3-Hydroxy-2,4,5-trifluorobenzoic acid，CAS：116751-24-7，分子式：C7H3F3O3，分子量192.092，本品为白色至淡黄色-米色粉末，密度：1.699 g/cm3，沸点：292.6ºC at 760 mmHg，熔点：143-147 °C(lit.)。用作医药中间体。可用于制备喹啉衍生物。
制备
2, 4, 5-三溴-3-羟基苯甲酸的合成方法有间羟基苯甲酸为原料合成、三溴苯酚为原料合成等, 但这些合成方法存在步骤多, 产物产率低, 合成条件苛刻等缺点. 本实验采用以间氨基苯甲酸为原料, 经卤代、重氮、水解三步反应合成 2, 4, 5-三溴-3-羟基苯甲酸，其合成路线图如下图[1]。
图1 2, 4, 5-三溴-3-羟基苯甲酸合成路线图
2, 4, 6- 三溴-3- 氨基苯甲酸(a)的合成
准确称取 13.7 g 间氨基苯甲酸, 置于 250 mL 圆底烧瓶中, 加入 60 mL 无水乙醚溶解. 磁力搅拌下, 采用恒压滴液漏斗向圆底烧瓶中逐渐滴入 58.7 g 溴水溶液, 在 20 min 左右滴加完. 在滴加过程中会形成的白色絮状物，滴加完毕后继续磁力搅拌 10 min. 然后在通风橱内缓慢将反应液转移到 500 mL 的烧杯中, 向烧杯中加入约 250mL 的蒸馏水, 搅拌 10min, 将烧杯溶液静止 30 min 直至溶液中沉淀完全. 将沉淀完全的混合物在常温条件下抽滤, 所得到的过滤物用蒸馏水冲洗三次, 将粗产物烘干, 保留约 37.3 g粗产物. 将粗产物溶于无水乙醚中, 加热溶液, 然后萃取, 得到 37.0 g 2, 4, 5-三溴-3-氨基苯甲酸晶体。
2, 4, 6- 三溴苯甲酸重氮硫酸盐(b) 的合成
在 250ml 烧杯中加入上步反应得到的 37.0g2, 4, 5-三溴-3-氨基苯甲酸晶体和 50ml 0.2mol/L 氢氧化钠溶液,温热搅拌使晶体充分溶解, 用冷盐浴冷却至 10-15℃. 另在烧杯中配制 35%的亚硝酸钠溶液(8.8g 亚硝酸钠和16.3ml 蒸馏水, 充分溶解). 将此配制液也加入盛有 2, 4, 5-三溴-3-氨基苯甲酸溶液的烧杯中. 维持温度 10-15℃,在搅拌下, 慢慢用滴管滴入 35ml 浓硫酸和 70ml 蒸馏水配制成的硫酸溶液(维持温度 10-15℃), 直至用淀粉－碘化钾试纸检测呈现蓝色为止, 继续在冷盐浴中放置20分钟, 使反应完全, 反应完毕时介质控制 pH值为2.5左右,这时往往有白色细小晶体析出. 及时抽滤, 所得到的固体用冷蒸馏水洗涤三次, 烘干粗产物, 保留约 38.7 g 粗产物.将粗产物经甲苯萃取、减压蒸馏后得38.5g纯品2, 4, 5-三溴苯甲酸重氮硫酸盐。
2, 4, 6- 三溴-3- 羟基苯甲酸(c) 的合成
将上步合成的 38.5g 重氮硫酸盐中加入 160mL 蒸馏水稀释, 即 2, 4, 5-三溴苯甲酸重氮硫酸盐溶液. 在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗和冷凝器的 500mL 四口烧瓶中加入一定量的水、浓硫酸(实验中硫酸浓度控制在 45%) ,水浴加热至80℃后滴加上述制备的重氮盐溶液进行水解. 滴加毕后继续反应40min, 使反应完全. 将烧瓶置于冷盐水中冷却反应液, 会有白色晶体物析出, 待析出完全后, 及时抽滤, 所得到的过滤物用蒸馏水冲洗三次, 烘干粗产物, 保留约 36.8 g 粗产物.将粗产物经甲苯萃取、减压蒸馏后得 35.2g 纯品 2, 4, 5-三溴-3-羟基苯甲酸。
结果与讨论
在合成目标产物过程中, 探讨了硫酸用量、亚硝酸钠用量及温度对重氮硫酸盐合成的影响, 以及水解过程中酸浓度及重氮硫酸盐滴加速率对产物产率的影响。重点对重氮反应进行讨论。
重氮反应
硫酸用量对重氮硫酸盐合成的影响
芳香族伯胺在低温(一般为 0-5℃, 但本合成中采用温度为 10-15℃)、酸性条件下可与亚硝酸作用生成重氮盐的反应称重氮化反应。亚硝酸在常温常压中很不稳定, 在制备重氮盐时一般先用无机酸(本实验中选用硫酸)与亚硝酸盐(本实验中选用亚硝酸钠)反应, 生成的亚硝酸, 在溶液中立刻同芳伯胺发生反应,加入硫酸的作用有两个, 首先使芳香族伯胺充分溶解, 其次在与亚硝酸盐(亚硝酸钠)生成亚硝酸. 亚硝酸同芳香族伯胺反应, 生成重氮盐. 但在实验过程中发现, 其关系为 1:2 时, 其产率并不是最高。在硫酸用量为 3.5mol 时反应产率最高. 硫酸用量过高或过低其产率都低. 因为 2, 4, 5-三溴苯甲酸重氮硫酸盐在常温常压条件下是易分解的, 但有在 pH 较高的酸液中确能稳定存在, 酸性越高, 其稳定性越好, 所以芳香族伯胺重氮化时, 其实际用硫酸量通常过量的很多. 当芳香族伯胺重氮反时, 硫酸远远过量时, 其2, 4, 5-三溴-3-氨基苯甲酸浓度降低, 从而导致其重氮反应速度减慢；当芳香族伯胺重氮反时, 硫酸用量不足, 反应过程中生成的重氮硫盐容易同还没参加反应的 2, 4, 5-三溴-3-氨基苯甲酸发生自偶合反应, 生成稳定的偶氮化合物从而影响下步的重氮硫酸盐的水解反应. 2, 4, 5-三溴苯甲酸重氮硫酸盐发生自我偶合, 其反应是不可逆向的, 一旦生成了重氮氨基物, 即使向反应液中加过量的硫酸溶液也无法使其再转变为重氮硫酸盐, 导致溶液中重氮硫酸盐减少. 另外在硫酸用量不足情况下, 其溶液酸性不足, 重氮硫盐容易分解不稳定, 也能导致产率低。
结论
以间氨基苯甲酸为原料, 经溴代、重氮、水解三步反应合成得到了目标产物 2, 4, 5-三溴-3-羟基苯甲酸, 并应用 IR、 1 H NMR 和13 C NMR 对产物结构进行了表征. 探讨了硫酸用量、亚硝酸钠用量及温度对重氮硫酸盐合成的影响, 以及水解过程中酸浓度及重氮硫酸盐滴加速率对产物产率的影响. 目标产物的合成条件为: 硫酸用量 3.5mol, 苯胺和亚硝酸钠摩尔比 1:1.3, 酸浓度为 45%, 重氮盐滴加速率为 5mL/min。
参考文献
[1] Faigl, F.; Marzi, E.; Schlosser, M. Chem. Eur. J. 2000, 6,771–777.