背景及概述[1]
马来酸依那普利(Enalapril Maleate)，又名益压利，CAS登记号:76095-16-4，化学名:N-[(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐。
马来酸依那普利是口服抗高血压药物悦宁定的主要成分之一，悦宁定由默沙东制药公司(Merck&Co Inc)研制开发，被批准用于治疗各期原发性高血压、肾血管性高血压、各级心力衰竭、预防症状性心衰和预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件。
马来酸依那普利能够降低高血压病人的血压，且能改善慢性心力衰竭的症状和体征。马来酸依那普利为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)。后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，造成全身血管舒张，而产生降低血压的作用。
精制方法[1]
将20.0g马来酸依那普利粗品加入到320ml纯化水中，加热至60℃，搅拌2小时，冷却至5℃，静置析晶2小时，过滤，滤饼用5℃的纯化水洗涤两次，50℃下真空干燥4小时，得到马来酸依那普利18.0g，收率90.0％。经HPLC检测，其中出峰时间13.7分钟的为依那普利，峰面积为99.52％。
合成[2-4]
报道一、
将磷酸氢二钠(20.4g，2.0eq)溶于100mL水，待体系溶清后加入二氯甲烷160mL，N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(20.0g，1.0eq)，室温搅拌。将三光气(8.4g，0.4eq)以40mL二氯甲烷溶解，室温滴加入反应体系，滴加完毕反应1h后加入0.5mL吡啶，搅拌1h静置分液，有机相减压浓缩得油状物，以16mL二氯甲烷溶解，滴加入200mL正庚烷中，0～10℃搅拌析晶1h，减压抽滤得白色固体N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐，50℃真空干燥10h。收料20.4g，收率91.6％。
向250mL三口瓶中加入L-脯氨酸(9.8g，1.3eq)、氢氧化钠(3.4g，1.3eq)、100mL水，70mL四氢呋喃室温搅拌溶解。冰水浴降温至0～10℃，滴加N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐(20.0g，1.0eq)在70mL四氢呋喃中的溶液，滴加完毕控温0～10℃继续搅拌2h。用盐酸调节pH值至6，减压蒸去四氢呋喃。所得水溶液以盐酸调节pH值至4.2，以乙酸乙酯萃取(200mL×4)，有机相减压浓缩所得油状物以40mL乙酸乙酯溶解，50℃加热条件下滴加马来酸(7.6g，1.0eq)的180mL乙酸乙酯溶液，滴加完毕保温继续反应1h，自然降温至20～30℃，继续析晶1h，减压抽滤得白色固体马来酸依那普利粗品，以40mL乙酸乙酯洗涤，样品50℃真空干燥10h。收料：26.1g，收率81.7％。
向500mL三口瓶中加入26.0g马来酸依那普利粗品、200mL水，开启搅拌，升温至65℃，待体系溶清后继续加热30min，关闭加热，自然降至室温，有白色固体析出，冰水浴(0～10℃)继续搅拌2h，减压抽滤，滤饼以50mL水洗涤，样品50℃真空干燥10h得白色固体：20.9g，收率：80.6％，色谱纯度：99.90％。
报道二、
(1)称取L-丙氨酸50g、氢氧化钠34g加入到反应瓶中，加入到300ml纯化水中，开启搅拌，降温至0℃，称取160g(Boc)2O，溶解到300ml的THF中，控制反应温度0℃，将(Boc)2O的THF溶液滴加到反应体系中，然后升温至20℃反应16h。反应结束后，以石油醚2*250ml萃取两次，弃掉有机相，水相以10％的盐酸调节pH至2左右，然后以乙酸乙酯4*300ml萃取四次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经过滤、浓缩得到中间体1。
(2)量取2L二氯甲烷，加入到5L三口瓶中，将102g中间体1加入反应体系中，氮气保护，降温至-5℃，滴加三氯化磷90g，加完后继续反应2h。反应完毕后，减压浓缩至无液体流出，然后以四氯化碳3*1.5L室温打浆三次，再经过滤、干燥得到中间体2。
(3)称取L-脯氨酸104g、碳酸钾108g、氢氧化钾46g，加入到1.5L纯化水中，降温至0℃。将60g中间体2加入到200ml的THF中，配制成溶液，降温至0℃。然后将中间体2的THF溶液快速加入到上述反应中，剧烈搅拌15min，反应结束后，控温30℃以下除去THF，然后以浓盐酸调节体系pH至6.9，控温20℃搅拌1h，经过滤、水洗、干燥得到中间体3。
(4)将2-氧代-4-苯基丁酸乙酯143g、雷尼镍3.5g，3A分子筛10g加入到2L的乙醇中，然后加入89g中间体3，氢气置换气三次，然后控制体系在2atm的氢气压力下还原反应5h。反应结束后，过滤、浓缩，然后加入1.5L水和1L乙酸乙酯溶解，以50％氢氧化钠溶液调节体系pH至8.9，弃去乙酸乙酯相，然后以2*500ml乙酸乙酯洗涤水相两次，得到的水相以3.7％的稀盐酸调节pH至4.5，以4*1.2L乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，加入无水硫酸钠200g干燥，经过滤、浓缩得到中间体4，即依那普利。
(5)将152g依那普利加入到2L乙酸乙酯中，控温30℃搅拌溶解，然后加入56g马来酸，控温搅拌30min。反应结束后，降温至0℃，过滤得到粗品。将粗品加入到1.8L异丙醇中，控温30℃搅拌溶解，然后降温至0℃，经过滤、干燥得到马来酸依那普利。
经检测，得到的马来酸依那普利产品纯为99.8％。
报道三、
一种马来酸依那普利的化学合成制备方法，它包括五个步骤：
步骤是N,O-双三甲基硅脯氨酸，又称(N-三甲硅基脯氨酸三甲硅脂)的制备： 将1摩尔的L-脯氨酸原料在6倍的四氯呋喃(THF)溶剂中，充分溶解后加入少量干燥的 无水乙酸催化剂，搅拌均匀后，逐步加入2.5摩尔的N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺 (BSA)，同时，用冰盐水将反应温度降至0℃以下；在此反应过程中，温度仍可逐渐升 温到室温；此反应时间需要2小时左右，当溶液PH值趋于中性时为反应终止。
第二步骤是N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰基咪唑的制备：
将1.2摩尔N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸和1.2摩尔咪唑在室温、 常压、无水乙酸酐中进行脱水反应。
第三步骤是将上述反应产物(Ⅱ)和(Ⅲ)在10倍的四氢呋喃(THF)和二氯甲烷(DCC) 混合溶剂中进行常温、常压下的缩合反应。
第四步骤是N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸的制备， 即将依那普利硅酯再加入适量水，进行水解反应得到依那普利，此水解反应可除去保 护基得依那普利(Ⅴ)。
第五步骤是将上述依那普利(Ⅴ)用氯仿溶解后，再加入2摩尔的顺丁烯二酸，在 室温常压下搅拌2-4小时，静置12小时后得目的产物(Ⅰ)，然后用丙酮冲洗几遍结晶 物，最后在常温下真空干燥得到目的产物—马来酸依那普利结晶粉末。
参考文献
[1] [中国发明] CN201811650284.3 一种马来酸依那普利的精制方法
[2] [中国发明,中国发明授权] CN201710432851.7 一种马来酸依那普利的制备方法
[3] [中国发明] CN202011158992.2 一种马来酸依那普利的制备方法
[4] [中国发明] CN98124593.5 一种新的马来酸依那普利的制备方法