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安普罗林的说明书

发布日期:2020/10/25 9:01:40

背景及概述[1][2]

球虫病是一种对家禽肠道有损害的寄生虫病,是许多商业化家禽养殖者所惧怕的 一种疾病,死亡损失在20%以上是很普遍的现象,可以导致家禽肉和蛋生产出现严重损失。 20世纪50年代启用了化学合成抗球虫药尼卡巴嗪,药物防治就成为球虫病最有效、最便捷、 最常用的方法。全世界每年球虫药的消费量3.2亿美元左右,随着养殖业的发展和球虫病对养殖 业的影响,抗球虫病药类的需求量将逐年增长。

安普罗林,英文名为Amprolium Hydrochloride,化学名氯化1 -(4 -氨基-2 -正丙基嘧啶-5 -亚甲基)-2 -甲基吡啶盐酸盐。安普罗林由默克公司的 Rogers等于上世纪60年代首次研制成功。它易溶于水,性质稳定,在室温及40℃以下保存5 年无变化,而且具有毒性小,安全范围大,残留小和无需停药期等优点。该药主要作用于第一代裂殖体(作用高峰为球虫周期第3 天),阻止形成裂殖子,有资料表明,氨丙啉对有性周期(配子发生期)和子孢子亦有一定抑制作用。

该药化学结构与硫胺类似,在球虫代谢过程中取代硫胺,使虫体发生硫胺缺乏而干扰其代谢,能抑制球虫裂殖体的生长发育,对配子体和孢子体也有抑制作用。近年来由于球虫病对许多种药物产生了严重的抗药性,导致许多防治失败的案例,由于安普罗林具有独特的作用机制,通过可竞争性抑制球虫对硫胺的摄取,抑制了球虫的发育,目前广泛用于世界 各国,全球年需求量在1000吨以上,美国辉宝(以色列KOFFOLK有限公司)为全球安普罗林的主要供应商,其产能与市场占有率达全球的1/2。

目前,该药国内仅有少量生产,相关的合成工艺研究报道更少。而球虫病对养鸡业的影响日趋严重,同时新球虫药的研制开发需要大量的人力、物力和财力,且有一定的研究周期。因此,国内氨丙啉的开发及大规模工业化生产的实现,无论对满足内需还是外贸出口都具有十分重要的意义,前景广阔。

用法用量[3]

混饲:每吨饲料,家禽125g。

应用[1]

安普罗林用于鸡、兔、犊牛及羔羊,对鸡柔嫩与堆形艾美耳球虫及羔羊和犊牛球虫都有效。适与其他药物配合,做成水溶散剂或预混剂使用,是产蛋鸡的主要抗球虫药。该产品毒性小,安全范围大,残留少,无需停药期。多与乙氧酰胺苯甲酯和磺胺喹恶啉等制成复合制剂扩大抗球虫谱,增强抗球虫效果。与磺胺喹恶啉并用对并发细菌感染亦有良好的抑制作用,是目前广泛应用的一种抗球虫药。

药理作用 [3]

本品对鸡柔嫩与堆型艾美尔球虫,羔羊、犊牛球虫都有效。氨丙啉可抑制第一代裂殖体的生长繁殖。以鸡艾美尔球虫为例,作用峰期在感染后的第三日。此外,对性周期的配子体和孢子体也有某种程度的抑制作用,可用于预防和治疗球虫病。其作用机理是氨丙啉的化学结构与硫胺相类似,因此,在虫体的代谢过程中可取代硫胺,使球虫发生硫胺缺乏症而干扰其代谢。

如向饲料中添加硫胺,则可抵消氨丙啉的作用。氨丙啉与磺胺喹啉合用(混饲和饮水给药),可扩大抗球虫范围,而且安全有效。氨丙啉对盲肠球虫效果好,乙氧酰胺苯甲酯和磺胺喹啉主要作用于小肠球虫,它们合用(混饲或饮水给药)可以扩大抗球虫范围,而且安全有效,可制成预混剂使用。

注意事项[3]

本品性质虽稳定,可与多种维生素、矿物质、抗菌药混合,但在仔鸡饲料中仍缓慢分解,在室温下贮藏60日,平均失效8%。因此,本品仍应现配现用为宜。多与乙氧酰胺苯甲酯和磺胺喹啉并用,以增强疗效。犊牛、羔羊大剂量连喂20日以上,能出现由于硫胺缺乏引起的脑皮质坏死,而出现神经症状。产蛋鸡禁用。休药期,肉鸡7日,肉牛1日。

制备[1]

第一步:以丁腈为原料,在酸性条件下和甲醇反应制备得到甲氧基丁亚胺,再经氨气的取代生成盐酸丁脒;具体如下:500 mL 三颈瓶中投入37.5 g 正丁腈及40 g 甲醇,搅拌冷却,开始向瓶中通入干燥的氯化氢气体19.8 g,保温在0~10 ℃反应2 h 。冷却到-5 ℃,通氨气,至pH 8~9,在10~20 ℃保温反应2 h 。过滤,减压蒸馏至干,加入少许甲苯,冷却过滤,得到盐酸丁脒62 g,含量90.01 %,收率80.1 %。

第二步:以丙烯腈为原料,和甲酸甲酯在甲醇钠存在的条件下,反应生成的α-羟钠次甲基-β -甲氧基丙腈,经硫酸二甲酯甲基化生成α-甲氧次甲基-β -甲氧基丙腈。具体如下;在1 000 mL 三颈瓶中,将30 g 无水甲醇投入到甲苯和煤油混合液中,搅拌下加入固体甲醇钠60 g,再向瓶中滴加甲酸甲酯57 g,加毕保温在20~25 ℃反应30min 。

再向瓶中滴加44.2 g 丙烯腈与92 g 甲酸甲酯的混合液,加毕将反应物转入到耐压釜中,在15~30 ℃的范围内,通过梯度升温及保温,反应35~40 h 。反应毕,降温到10 ℃,放空,加入碳酸钠3.0 g,硫酸二甲酯139 g,56 ℃以下保温反应1.5 ~2.5 h 。过滤,弃去滤饼,滤液中滴加三乙胺,测液相的pH 在8 左右。减压蒸出甲苯,分层,回收上层煤油,下层在高真空下减压蒸馏,得α-甲氧次甲基-β -甲氧基丙腈粗品83.3 g,含量82.7 %,收率66.3 %。

第三步:盐酸丁脒与α-甲氧次甲基-β -甲氧基丙腈环合反应生成4 -氨基-(5 -甲氧基甲基)-2 -丙基嘧啶; 第四步:4 -氨基-(5 -甲氧基甲基)-2 -丙基嘧啶和2 -甲基吡啶进行取代反应,再与氯化氢成盐制备得到安普罗林。具体如下:甲醇钠15 g,无水甲醇30 g 及甲酸乙酯3 g 加入到250 mL三颈瓶中,室温下搅拌30 min,投入盐酸丁脒30 g,搅拌反应20~30 min,蒸馏回收甲醇,加入10 g 甲苯,冷至2 ℃左右,一次性加入35 g α-甲氧次甲基-β -甲氧基丙腈,水浴保温在70 ℃反应3 h 。加入液碱66 g,蒸馏回收甲苯。

加入135 g 水及氯仿90 g 搅拌,静置分层,水层用少许氯仿萃取2 次,合并于有机层,蒸馏回收氯仿,冷却。加入147 g 二甲苯,48 g 2 -甲基吡啶,搅拌,通HCl至pH 为1~2,通毕,升温回流带水,保持回流4 ~5 h,然后减压蒸馏至干,冷却。加入150 g 异丙醇,回流保温2 h 。冷却,过滤,烘干,得安普罗林粗品45.5 g,含量97.9 %,2 步反应总收率58 %。经脱色和精制得安普罗林,含量99.75 %(HPLC)。

主要参考资料

[1] 吕民主, 杨立荣. 抗球虫药-安普罗林的合成研究[J]. 飼料研究, 2007, 2007(7): 17-18.

[2] CN201510770969.1 高纯度颗粒型安普罗林的制备方法

[3] 新编兽药实用手册

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2021/07/28
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