背景及概述
吡啶类化合物作为化学中间体在医药、农药等领域有着重要的研究价值，对该类化合物的研究已成为热点。医药领域是吡啶类氯代衍生物又一重要应用领域。吡啶本身就是一个重要的医药中间体。吡啶可生产医药品头孢立新、强的松、醋酸地塞米松、磺胺类硫酸哌酸、氢化可的松、碘苷、黄体酮等数十种药物。吡啶还可合成溴代十五烷基吡啶，用于生产青霉素去乳剂和发酵沉淀剂等。2-氨基-5-氯吡啶也是重要的化学中间体，利用它可以合成如2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶，这是一种非常重要的化学中间体，在医药和农药领域有着广泛的应用。利用2-氨基-5-氯吡啶还可以合成多种杀虫剂。是一种效果非常好的抗寄生虫类药物，可用于防治疟疾和西贝虫病，是一种用途广泛的杀虫剂。2-氨基-5-氯吡啶英文名称：2-Amino-5-chloropyridine，中文别名：3-氨基-6-氯吡啶，CAS号：1072-98-6，分子式：C5H5ClN2，分子量：128.560。
制备
2-氨基-5-氯吡啶是重要的医药中间体，但在国内还未见有相关路线的报道。通过对2-氨基-5-氯吡啶化合物的结构分析，设计了合成路线。以2-氨基吡啶为原料制备了2-氨基-5-氯吡啶。经硝化、酰胺化、还原反应制备得到目标化合物[1]。2-氨基-5-氯吡啶合成反应式如下图：
图1 2-氨基-5-氯吡啶合成反应式
实验操作：
5-硝基-2-氨基吡啶的合成
在冰水浴冷却条件下，将2-氨基吡啶溶于25ml浓硫酸中，控制溶液的温度使其不超过20℃，待2-氨基吡啶全部溶解后，用冰水浴继续冷却使得溶液温度不高于10℃，在此条件下滴加由8ml浓硝酸和8ml浓硫酸组成的混酸，在滴加过程中保持溶液的温度不超过20℃。之后保持此温度下反应2小时，之后升温至50℃，继续反应4小时。反应结束后将反应液倾入冰块中，并不断搅拌，之后用浓氨水调节pH值至6，过滤并真空干燥，得黄色圆体。将所得的硝基混合物置于50ml水中，通水蒸气在减压条件下进行水蒸汽蒸馏。至蒸出液大约为1200ml时，停止蒸馏。利用氯仿萃取蒸馏瓶中的残液，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得黄色固体5-硝基-2-氨基吡啶。
5-硝基-2-乙酰氨基吡啶的合成
在圆底烧瓶中，加入5-硝基-2-氨基吡啶、20ml乙酸及少许铁粉，其上端置一温度计，支管通过支管接引管与接收瓶相连，接受瓶外用冷水浴冷却。加热使反应物保持微沸约15分钟。然后逐渐升高温度，当温度计读数达到100℃左右时，支管即有液体流出，在100～110℃下反应，温度计读数下降时表示反应已经完成。在搅拌下趁热将反应物倒入冰水中，冷却并抽滤析出的固体，用冷水洗涤，得黄色固体5-硝基-2-乙酰氨基吡啶。
5-氨基-2-乙酰氨基吡啶的合成
在圆底烧瓶中加入50ml水。2ml乙酸及59铁粉，加热回流，加入5-硝基-2-乙酰氨基吡啶，振荡使充分混合，于100℃下回流1小时至黄色消失，趁热过滤并另用50ml热水分两次冲洗滤渣。合并滤液并减压浓缩至原体积的三分之一，有白色固体析出，过滤并用少量冰水冲洗。利用氯仿萃取滤液，并用无水硫酸钠干燥，蒸去氯仿得白色固体，合并两处固体。真空蒸干，得产品5-氨基-2-乙酰氨基吡啶。
5-氯-2-氨基吡啶的合成
于250ml圆底烧瓶中放置结晶硫酸铜、精盐及50ml水，加热使固体溶解。趁热在震荡下加入由亚硫酸氢钠与氢氧化钠及25ml水配成的溶液。溶液有原来的蓝绿色变为浅绿色或无色，并析出白色粉状固体，置于冷水浴中冷却。倾去上层溶液-再用水洗涤，得到白色粉末状氯化亚铜。倒入25ml冷的浓盐酸，使沉淀溶解，塞紧瓶塞，置冰水浴中冷却备用。在烧杯中放置15ml浓盐酸、30ml水，之后在冰盐浴中冷却，同时将5-氨基-2-乙酰氨基吡啶、亚硝酸钠与15ml水配成糊状物质。待盐酸溶液温度降低至5"C以下后加入配好的糊状物质，并不断搅拌，控制在5"C以下。控制滴加速度，使温度保持在5℃下。待糊状物质加完后，滴加少许亚硝酸钠溶液，至反应液在淀粉碘化钾试纸上显深蓝色时停止。过量硝酸用尿素除去。将制好的重氮盐溶液慢慢倒入冷的氯化亚铜盐酸溶液中，不久即析出重氮盐-氯化亚铜的复合物，加完后在室温下放置30rain。之后在水浴中加热至50"C分解复合物，直至无氮气溢出。加入无水碳酸钠调节溶液pH值至5，趁热过滤，并用25ml水水洗两次。合并洗液，补加10ml浓盐酸，加热回流0-5h，冷却后得澄清溶液。将溶液转入大烧杯中，在搅拌下缓慢加入粉状无水碳酸钠至溶液恰呈碱性。在冰水浴中冷却，抽滤并收集固体，用少量冰水洗涤，得白色结晶5-氯-2-氨基吡啶。
结论
通过实验对以2-氨基吡啶为原料合成5-氯-2-氨基吡啶进行了研究，打通了一条切实可行的工艺路线。以2-氨基吡啶为原料，经硝化，酰化、还原、氯代及水解等反应成功制备了2-氨基-5-氯吡啶，并经红外光谱。核磁共振验证了目标化合物的结构正确本反应路线较之传统在高压低温条件下氯化制备5-氯-2-氨基吡啶的工艺方法相比，实验条件温和，工艺简单，是一条值得推广的方法。
参考文献
[1] US3985759 A1, ;