(3S,4R)-N-BOC-3-氟-4-胺基哌啶又称(3S,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，白色固体，易溶于 DCM、THF、DMF、甲醇，微溶于正己烷，难溶于水，对湿氧敏感。(3S,4R)-N-BOC-3-氟-4-胺基哌啶作为核心手性中间体，用于研发激酶抑制剂、G蛋白偶联受体配体、抗菌药等含氟哌啶骨架的创新药物。也作为不对称合成的手性源，用于构建复杂天然产物或药物分子的哌啶环结构。
反应信息
(3S,4R) -3-氟-4-((2-(3-((2-甲氧基-4-(甲基氨基甲酰)苯基)胺基)丙-1-炔-1-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吲哚嗪-8-基)胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：氩气保护下,将(3S,4R)-N-BOC-3-氟-4-胺基哌啶Cpd-C-3(1.35g,2.73mmol)、(3S,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.19g,5.46mmol)、BrettPhos Pd G4(0.50g,0.55mmol)、Ruphos (0.25g,0.55mmol)和碳酸铯(1.78g,5.46mmol)在1,4-二氧六环(50mL)中的混合物于100℃搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。残留物通过SGC(DCM中加0-50% EtOAc)纯化，得到黄色固体(3S,4R)-3-氟-4-((2-(3-((2-甲氧基-4-(甲胺基甲酰)苯基)胺基)丙-1-炔-1-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吲哚嗪-8-基)胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯Cpd-C-4(1.00g,产率58.0%)[1]。
4-(((3S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-5- 甲酸乙酯的合成：在0℃下，将DIPEA(5.19mL，29.78mmol)分批添加到2，4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(5.06g，22.91mmol)和(3S,4R)-N-BOC-3-氟-4-胺基哌啶(5.00g，22.91mmol)的乙腈(100mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩，用EtOAc(200mL)稀释，依次用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。将有机层通过相分离滤纸过滤并真空浓缩。将所得粗产物通过fcc纯化，洗脱梯度为0至50％EtOAc的正庚烷溶液，以得到标题化合物(4.87g，53％)，呈白色结晶固体；1HNMR(400MHz，DMSO)1.32(3H，t)，1.41(9H，s)，1.56-1.67(1H，m)，1.82(1H，d)，2.93(1H，s)，4.01(1H，s)，4.33(5H，q)，4.86(1H，d)，8.53(1H，d)， 8.69(1H，s)[2]。
(3S,4R)‑4‑{[6‑(二苄基氨基)‑5‑硝基嘧啶‑4‑基]氨基}‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯的制备：在25℃下，向经搅拌的N,N‑二苄基‑6‑氯‑5‑硝基嘧啶‑4‑胺(5.00g，14.093mmol，1 当量)和(3S,4R)-N-BOC-3-氟-4-胺基哌啶(3.08g，14.093mmol，1当量)在二噁烷(80mL)中的溶液中滴加TEA(4.28g，42.279mmol，3当量)。将所得混合物在60℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应，将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE/EA(3:1)洗脱)纯化，以得到(3S,4R)‑4‑{[6‑(二苄基氨基)‑5‑硝基嘧啶‑4‑基]氨基}‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯[3]。
参考文献
[1] 上海宇道生物技术有限公司. 一类靶向p53突变的N-磺酰酰胺含氮稠杂环类化合物及其应用:CN202411461781.4[P]. 2025-01-24.
[2] 阿斯利康(瑞典)有限公司,癌症研究科技有限公司. 嘌呤酮化合物及其在治疗癌症中的用途:CN201980038412.5[P]. 2021-01-15.
[3] 北京星奇原生物科技有限公司. BTK降解化合物:CN202380073441.1[P]. 2025-06-20.